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氧化低密度脂蛋白通过PCSK9/LRP1信号途径促神经细胞凋亡的双向调节 被引量：1
1
作者 何乃琪 赵雪珊 +5 位作者 徐倩 张华玉 任重 唐志晗 向琼 刘录山 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2024年第4期944-958,共15页
目的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是多种危险因素引起的中枢神经系统退行性疾病,其中神经细胞凋亡是其主要病理基础之一。高脂血症是AD发生的高危因素,可导致脑组织内氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox... 目的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是多种危险因素引起的中枢神经系统退行性疾病,其中神经细胞凋亡是其主要病理基础之一。高脂血症是AD发生的高危因素,可导致脑组织内氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox-LDL)水平增高。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)是一个与血脂代谢密切相关的蛋白酶,但有研究显示其与AD发生可能相关。本研究旨在探索PCSK9在介导ox-LDL促神经细胞凋亡中的作用及其机制,进一步阐述高脂血症导致AD等神经退行性疾病的发生机制。方法首先用不同浓度ox-LDL(0、25、50、75、100 mg/L)处理PC12细胞24 h,油红O染色检测PC12细胞脂质蓄积,Hoechst33258染色和流式细胞术检测PC12细胞凋亡,ELISA检测PC12分泌的β淀粉样肽(amyloidβ-peptide,Aβ)含量,蛋白质印迹(Western blot)法检测SREBP2、PCSK9和LRP1的表达。然后用75 mg/L ox-LDL处理PC12细胞不同时间(0、6、12、24、48 h),Western blot检测SREBP2、PCSK9和LRP1的表达情况。最后,100 nmol/L PCSK9 siRNA转染PC12细胞48 h后,用75 mg/L ox-LDL处理PC12细胞24 h,Hoechst33258染色和流式细胞术检测PC12细胞的凋亡率,Western blot检测PCSK9、LRP1、PI3K、AKT、P-PI3K、P-AKT、NF-κB、Bcl-2、Bax、Caspase-9和Caspase-3的表达,ELISA检测PC12细胞的Aβ分泌量。结果ox-LDL可以增加PC12细胞脂质蓄积,促进PC12细胞凋亡和Aβ分泌,同时增加PC12细胞中SREBP2和PCSK9的表达,减少LRP1的表达。敲低PCSK9的表达可以通过PI3K/AKT通路和NF-κB-Bcl-2/Bax-Caspase-9/3通路减弱ox-LDL诱导的PC12细胞凋亡,同时增加PC12细胞中Aβ的分泌。结论ox-LDL通过诱导PC12细胞中PCSK9表达增加,降低LRP1的表达,进而影响下游的不同信号途径,从而在ox-LDL诱导PC12细胞凋亡中发挥双向调节作用。 展开更多
关键词 氧化低密度脂蛋白 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 低密度脂蛋白受体相关蛋白1 神经细胞 细胞凋亡
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缺氧通过HIF-1α/PCSK9信号途径诱导神经细胞凋亡 被引量：3
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作者 刘录山 邓懿铭 李清 《中南医学科学杂志》 CAS 2021年第4期373-378,共6页
目的研究缺氧是否通过上调缺氧诱导因子1α(HIF-1α)水平而调控前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)表达并诱导神经细胞凋亡。方法分别用0、125、250、500μmol/L氯化钴(CoCl_(2))处理PC12细胞,蛋白印迹法检测其PCSK9及HIF-1α表达;Hoechst3... 目的研究缺氧是否通过上调缺氧诱导因子1α(HIF-1α)水平而调控前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)表达并诱导神经细胞凋亡。方法分别用0、125、250、500μmol/L氯化钴(CoCl_(2))处理PC12细胞,蛋白印迹法检测其PCSK9及HIF-1α表达;Hoechst33258核染色及流式细胞术检测CoCl_(2)对PC12细胞凋亡的影响。用250μmol/L CoCl_(2)处理PC12细胞0、6、12、24 h,蛋白印迹法检测其PCSK9及HIF-1α表达。不同浓度HIF-1α激动剂二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)或HIF-1α抑制剂利非西呱(YC-1)处理PC12细胞24 h,检测PCSK9、HIF-1α、胱天蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9的表达及对PC12细胞凋亡的影响。PC12细胞经PCSK9 siRNA转染后与250μmol/L CoCl_(2)孵育,检测对PC12细胞凋亡的影响及PCSK9、HIF-1α、Caspase-3、Caspase-9蛋白的表达。结果PCSK9、HIF-1α的表达及细胞凋亡程度呈CoCl_(2)浓度与时间依赖性增高。PC12细胞中HIF-1α和PCSK9的表达呈DMOG浓度依赖性增高,Caspase-3、Caspase-9表达及PC12细胞凋亡率呈DMOG浓度依赖性降低;PC12细胞中HIF-1α和PCSK9的表达呈YC-1浓度依赖性降低,Caspase-3、Caspase-9表达及PC12细胞凋亡率呈YC-1浓度依赖性升高。与空白组及无义RNA组比较,PCSK9 siRNA转染组Caspase-3、Caspase-9表达减少,凋亡程度降低。结论细胞缺氧状态下HIF-1α水平的增高能上调PCSK9表达并调控神经细胞凋亡。 展开更多
关键词 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 缺氧诱导因子-1α 凋亡 缺氧 缺氧缺血性脑损伤
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pcsk9 siRNA对oxLDL诱导的THP-1源性巨噬细胞凋亡的影响 被引量：22
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作者 刘录山 谢闵 +7 位作者 姜志胜 杨琼 潘利红 武春艳 唐志晗 唐朝克 危当恒 王佐 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2009年第3期323-330,共8页
为研究pcsk9基因沉默后对氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)诱导THP-1源性巨噬细胞凋亡的影响,用不同浓度oxLDL处理THP-1源性巨噬细胞48h,Hoechst33258染色检测细胞凋亡,RT-PCR、Western blot分别检测pcsk9 mRNA、NARC-1蛋白的表达.应用Lipofec... 为研究pcsk9基因沉默后对氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)诱导THP-1源性巨噬细胞凋亡的影响,用不同浓度oxLDL处理THP-1源性巨噬细胞48h,Hoechst33258染色检测细胞凋亡,RT-PCR、Western blot分别检测pcsk9 mRNA、NARC-1蛋白的表达.应用Lipofectamine 2000转染3对pcsk9 siRNAs进THP-1源性巨噬细胞中,筛选出最有效的siRNA再转染入THP-1源性巨噬细胞,24h后加入oxLDL处理48h,Hoechst33258染色观察细胞评价细胞凋亡,流式细胞术计数检测细胞凋亡率.结果发现,75mg/LoxLDL处理THP-1源性巨噬细胞48h后,Hoechst33258染色可见大量凋亡细胞.同时RT-PCR、Western blot检测发现,pcsk9 mRNA和NARC-1蛋白质表达量均随oxLDL浓度的增加而增加,75mg/LoxLDL组增加最明显.不同浓度siRNA转染THP-1源性巨噬细胞后,RT-PCR筛选出3对siRNAs的终浓度为80nmol/L均可出现明显的沉默效应.选取此浓度在蛋白质水平检测基因抑制情况,筛选出最有效的一对siRNA.将筛选出来的siRNA转染细胞24h后,再用oxLDL处理48h,Hoechst33258染色及流式细胞计数结果显示,转染siRNA组凋亡明显被抑制.结果表明,在本研究的浓度范围内,随着oxLDL浓度增加pcsk9的表达随之增加,同时,THP-1源性巨噬细胞凋亡也明显增加,75mg/LoxLDL最明显,pcsk9 mRNA和蛋白质的表达也在该浓度最高.提示pcsk9 siRNA能有效抑制pcsk9基因的表达,从而有效抑制由oxLDL诱导的THP-1源性巨噬细胞的凋亡. 展开更多
关键词 氧化型低密度脂蛋白 前蛋白转化酶枯草溶菌素9/神经细胞凋亡调节转化酶-1 巨噬细胞 凋亡 小分子干扰RNA
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前蛋白转化酶枯草溶菌素9在动脉粥样硬化性心血管疾病中的研究进展
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作者 周杨杨 魏薇 《华西医学》 CAS 2024年第11期1792-1796,共5页
动脉粥样硬化性心血管疾病是由于动脉粥样硬化斑块的积累而导致动脉硬化和收缩功能障碍的一种疾病。前蛋白转化酶枯草溶菌素9能够使血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高,这一过程加速了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生和发展。该文拟对前蛋... 动脉粥样硬化性心血管疾病是由于动脉粥样硬化斑块的积累而导致动脉硬化和收缩功能障碍的一种疾病。前蛋白转化酶枯草溶菌素9能够使血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高,这一过程加速了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生和发展。该文拟对前蛋白转化酶枯草溶菌素9的生物学特性和功能机制进行综述,阐明其对动脉粥样硬化性心血管疾病的发生和发展的影响,为此类疾病的诊治和改善患者预后提供研究文献支持。 展开更多
关键词 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 动脉粥样硬化性心血管疾病 血脂调节 血小板活化 炎症反应 细胞凋亡 自噬和焦亡
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PCSK9/NARC-1:动脉粥样硬化干预的新靶点? 被引量：1
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作者 姜志胜 《中国动脉硬化杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第7期505-509,共5页
PCSK9是一个新发现不久的与脂质代谢调节密切相关的基因。目前对其分子结构、分布、基因突变及表达调节和通过调节肝脏低密度脂蛋白受体的降解等功能特性有了一定的了解。但是由于对PCSK9作用底物目前缺乏系统的研究,使得对其功能研究... PCSK9是一个新发现不久的与脂质代谢调节密切相关的基因。目前对其分子结构、分布、基因突变及表达调节和通过调节肝脏低密度脂蛋白受体的降解等功能特性有了一定的了解。但是由于对PCSK9作用底物目前缺乏系统的研究,使得对其功能研究受到了局限。但是有一点可以肯定的是,针对PCSK9的药物研发已经且必将是动脉粥样硬化防治领域的一个新突破。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因(PCSK9) 神经细胞凋亡调节转化酶-1(NARC-1) 低密度脂蛋白受体 药物干预 靶点
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