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靶向PD-1/PD-L1的新策略:降解剂、双功能分子及共价抑制剂 被引量:2
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作者 王志杰 廖晓彤 +1 位作者 郭霞 陈建军 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期5-14,共10页
靶向细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)已成为最具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。目前,PD-1/PD-L1单克隆抗体药物及小分子抑制剂都面临着相应的... 靶向细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)已成为最具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。目前,PD-1/PD-L1单克隆抗体药物及小分子抑制剂都面临着相应的发展瓶颈,许多研究者尝试探索不同的策略以阻断PD-L1/PD-L1通路,期望改善肿瘤治疗的效果。本文总结了靶向PD-L1的降解剂、双功能分子及共价抑制剂,旨在为PD-1/PD-L1药物的开发提供有益的思路。 展开更多
关键词 PD-1/PD-L1 肿瘤免疫 降解剂 双功能分子 共价抑制剂
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双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子促进树突状细胞在肿瘤免疫抑制环境中的活化效应 被引量:7
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作者 温茜 熊文景 +2 位作者 刘苏东 周超颖 马骊 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第9期1239-1244,共6页
目的将本室构建与制备的双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子(IL2-GMCSF)蛋白作用于肿瘤条件培养基(TCM)环境中的树突状细胞系(DC),检测其对DC细胞的活化,探讨其用于活化DC、进行抗肿瘤免疫治疗的可能性。方法制备小鼠黑色... 目的将本室构建与制备的双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子(IL2-GMCSF)蛋白作用于肿瘤条件培养基(TCM)环境中的树突状细胞系(DC),检测其对DC细胞的活化,探讨其用于活化DC、进行抗肿瘤免疫治疗的可能性。方法制备小鼠黑色素瘤B16F10细胞系的TCM,用以培养DC2.4细胞,同时分别添加IL2-GMCSF、GM-CSF、IL-2、或IL-2与GMCSF组合使用。24 h后,检测DC2.4细胞的吞噬与增殖活性、细胞成熟表型、细胞因子分泌与信号通路活化。结果 DC2.4细胞具有未成熟DC的特征,在TCM培养条件下吞噬能力增强、但增殖活性显著受抑,TCM对DC成熟表型表面标志的表达有一定促进作用,并促进单核与DC来源的趋化因子(MDC),但抑制DC的IL-12分泌。与之相反,IL2-GMCSF主要借助其GM-CSF活性,促进DC2.4细胞的吞噬与增殖活性,并促进DC进一步成熟,且高表达IL-12与MDC。与GM-CSF相比,IL2-GMCSF可诱导更高的炎性NF-κB通路活化水平,而抑制调节性STAT3通路的活化。结论与GM-CSF单独作用相比,IL2-GMCSF可更好地促进肿瘤免疫抑制环境中的DC活化,有望成为有效的临床抗肿瘤治疗手段。 展开更多
关键词 双功能分子 白介素-2 粒细胞-巨噬细胞集落生长因子 树突状细胞 肿瘤免疫抑制
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药物化学视角的双功能分子
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作者 郭宗儒 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第10期2677-2696,共20页
小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白... 小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白分子间相互作用,产生的活性(毒性)强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定,微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径,是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应(选择性)关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例,对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外,笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴,强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。 展开更多
关键词 双功能分子 抗体偶联药物 蛋白靶向降解嵌合体 分子 共价键药物 过渡态类似物 前药
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双功能分子设计刍议 被引量:2
4
作者 郭宗儒 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第8期1242-1249,共8页
药物的高选择性作用是扩大治疗窗避免不良反应的保障。从药物的分子结构视角考察当今的药物化学方法或技术,重点反映在提高选择性的策略和理念上。以靶标为核心的药物创制,为保障由体外对分子和细胞水平的活性化合物转化为对患者安全有... 药物的高选择性作用是扩大治疗窗避免不良反应的保障。从药物的分子结构视角考察当今的药物化学方法或技术,重点反映在提高选择性的策略和理念上。以靶标为核心的药物创制,为保障由体外对分子和细胞水平的活性化合物转化为对患者安全有效的药物,需要在空间和时间上精准地清除或抑制致病的有害靶标。为实现这种优化,在药物分子结构上要作多维度的考量和设计,把药物分子精确地输送到靶组织处,摧毁有害靶标。本文列举的双功能分子的药物研究,试图从药物化学层面浅作剖析。例如抗体药物偶联物,是利用抗体对抗原的特异性结合,将与之共价键连接的细胞毒性分子,带到肿瘤细胞作特异性杀伤。抗体的功能是导向性运载,细胞毒性分子的功能是对靶标的强力杀伤。基于靶标结构设计不可逆抑制剂,是在与靶标结合的基础上,在活性分子的结构中精确地引入亲电性适度的基团,形成第二个功能性基团,与靶标作共价键结合,经"二次打击"提高选择性。晚近发展的Hy T、PROTAC和d TAG等平台技术,是在结构上有双功能的化学特征,在机制上经化学募集,诱导蛋白-蛋白相互作用,最终裂解清除错误有害的蛋白靶标。尽管这类分子尺寸加大,宏观性质带来药代和物化性质的瓶颈,但由于高度选择性和广泛蛋白靶标的适用性,这些技术具有广阔的前景。 展开更多
关键词 双功能分子 抗体药物偶联物 疏水性标签 蛋白裂解嵌合体 裂解标签
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环氧功能化双功能磁性分子印迹聚合物的合成及其在多糖吸附中的应用 被引量:4
5
作者 黄微薇 赵倩玉 +2 位作者 杨鑫 姚磊 赵海田 《色谱》 CAS CSCD 北大核心 2019年第7期673-682,共10页
以淀粉为模板,以3-氨基苯硼酸(APBA)和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)为功能单体,以过硫酸铵(APS)为引发剂,在水溶液中成功合成了一种识别多糖的双功能分子印迹聚合物(Bi-MMIPs)。采用透射电镜、扫描电镜、傅里叶变换红外光谱等考察了Bi... 以淀粉为模板,以3-氨基苯硼酸(APBA)和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)为功能单体,以过硫酸铵(APS)为引发剂,在水溶液中成功合成了一种识别多糖的双功能分子印迹聚合物(Bi-MMIPs)。采用透射电镜、扫描电镜、傅里叶变换红外光谱等考察了Bi-MMIPs的合成效果。通过吸附试验深入研究了Bi-MMIPs对淀粉的吸附和识别特性。结果表明:Bi-MMIPs成功负载了两种功能单体,且对多糖(淀粉)具有很强的吸附亲和力和特异性识别能力,饱和吸附量达到13.88mg/g;对于葡聚糖(Mr5000Da和70000Da)的选择性系数分别为2.67和3.77;此外,Bi-MMIPs的印迹因子(α)达到了3.04,且易于再生。在机理上,APBA和AMPS分别提供可逆共价键和氢键,在合成双功能单体中表现出协同效应,可以有效改善模板分子结合位点的空间排列。 展开更多
关键词 环氧功能 双功能分子印迹聚合物 多糖 吸附动力学
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PRGDWR-尿激酶原双功能嵌合分子的性质研究 被引量:2
6
作者 党昕 杨晶鑫 +1 位作者 茹强 茹炳根 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2001年第2期203-209,共7页
为赋予单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 (singlechainurokinase typeplasminogenactivator,scu PA ,尿激酶原 )以抗血小板聚集的功能 ,在scu PA的kringle区 118位Gly与 119位Leu之间插入PRGDWR序列 (insertmutantB ,InB) .利用甲醇酵母 (Pic... 为赋予单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 (singlechainurokinase typeplasminogenactivator,scu PA ,尿激酶原 )以抗血小板聚集的功能 ,在scu PA的kringle区 118位Gly与 119位Leu之间插入PRGDWR序列 (insertmutantB ,InB) .利用甲醇酵母 (Pichiapastoris)进行分泌表达 ,经金属离子螯合亲和层析与S强阳离子交换层析 ,得到纯蛋白 .实验测定InB对人工合成底物S 2 44 4的酰胺解活性为 5 90 0IU/mg ,动力学常数为 :KInBm ,S 2 4 44 =5 6 8μmol·L-1,kInBcat,S 2 4 44 =0 33s-1;水解天然底物 plasminogen的动力学常数为 :KInBm ,plg=0 397μmol·L-1,kInBcat,plg=0 0 16 4s-1.InB激活 plasminogen的反应在有fibrin存在条件下InB的活性为无fibrin条件下的 46 3% .该突变体在体外激活 plasminogen的活性与同一系统表达的野生型scu PA基本相同 .该突变体表现出较强的抗血小板聚集活性 ,IC50 =12 7μmol·L-1,而野生型scu PA无此功能 .实验表明scu PA的K区插入突变体InB是一种极具潜力的双功能溶栓分子 . 展开更多
关键词 PRGDWR片段 尿激酶原 溶栓活性 血小板聚集 功能嵌合分子 重组 表达
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双功能有机小分子模拟酯酶研究
7
作者 杨锦耀 李雪明 +3 位作者 董立亭 宣宜宁 鄢明 姚英明 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2009年第4期569-574,共6页
设计并合成了3个含有硫脲和咪唑基团的双功能有机小分子催化剂,运用紫外光谱研究了它们对乙酸对硝基苯酯(PNPA)水解的催化活性.考察了不同的pH条件下,催化速率常数的变化情况.发现与硫脲单功能催化剂相比,双功能有机小分子催化剂具有更... 设计并合成了3个含有硫脲和咪唑基团的双功能有机小分子催化剂,运用紫外光谱研究了它们对乙酸对硝基苯酯(PNPA)水解的催化活性.考察了不同的pH条件下,催化速率常数的变化情况.发现与硫脲单功能催化剂相比,双功能有机小分子催化剂具有更高的催化活性. 展开更多
关键词 模拟酶 功能有机分子 水解反应 乙酸对硝基苯酯 硫脲 咪唑
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以低窄壳糖为载体的磁共振/荧光双功能成像分子探针的合成及性质研究
8
作者 刘春玲 贾春满 +4 位作者 张岐 钱亚骜 张德拉 杨秋云 杨仪宣 《精细化工》 EI CAS CSCD 北大核心 2016年第2期235-240,共6页
通过微波辅助氧化法降解壳聚糖制得低聚窄分子量分布壳聚糖(低窄壳糖),LNCS6(聚合度为6,Mw/Mn=1.08),并以LNCS6为载体,键接7-羟基-8-醛基香豆素(CA)为荧光基团、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)为络合基团,络合三价钆离子最终制得一种潜在的核... 通过微波辅助氧化法降解壳聚糖制得低聚窄分子量分布壳聚糖(低窄壳糖),LNCS6(聚合度为6,Mw/Mn=1.08),并以LNCS6为载体,键接7-羟基-8-醛基香豆素(CA)为荧光基团、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)为络合基团,络合三价钆离子最终制得一种潜在的核磁共振(MR)/荧光双功能成像分子探针Gd[DTPA/CA-LNCS6]。研究了其磁共振成像效果以及荧光特性,并通过等温微量热滴定法(ITC)测定了产物与牛血清蛋白(BSA)之间的结合常数及热力学参数。结果表明,所得产物具有较高的体外磁共振成像效果〔r1=13.71 L/(mmol·s)〕,远高于目前临床使用的马根维显〔r1=3.63 L/(mmol·s)〕。同时,其具有显著的荧光特性(λmax=438 nm),与牛血清蛋白之间结合常数Ka>104,适用于血液输送,对这类探针精细化工中间体的合成具有较好的参考与借鉴作用。 展开更多
关键词 低窄壳糖 磁共振成像 荧光特性 功能成像分子探针 精细化工中间体
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磁性四苯乙烯基高分子双功能胶束的合成及性质
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作者 曹益华 刘安 +2 位作者 王李新 高建纲 林英 《安徽工程大学学报》 CAS 2020年第1期12-19,共8页
基于四氨基四苯乙烯(TPE-AM)内核并通过开环(ROP)及可逆加成链转移(RAFT)聚合协同作用,合成链长可控的星形嵌段共聚物;进一步自组装包裹四氧化三铁纳米粒子(Fe 3O 4 NPs),获得拥有荧光和磁性能双功能特征的高分子复合胶束。首先,在Mcmu... 基于四氨基四苯乙烯(TPE-AM)内核并通过开环(ROP)及可逆加成链转移(RAFT)聚合协同作用,合成链长可控的星形嵌段共聚物;进一步自组装包裹四氧化三铁纳米粒子(Fe 3O 4 NPs),获得拥有荧光和磁性能双功能特征的高分子复合胶束。首先,在Mcmurry偶联制备4,4′,4″,4-四氨基四苯乙烯后,通过控制ε-己内酯在其上的开环聚合,合成5类臂长各异TPE-PCL;然后在乙基黄原酸介导下,与乙烯基吡咯烷酮通过RAFT作用共聚,得到10个臂长各异的星形产品TPE-(PCL-b-PVP);最后,星形共聚物自组装包裹Fe 3O 4 NPs,得到荧光/磁性双功能高分子复合胶束。纯星形共聚物组装体的粒径及荧光性质被分析后,选择粒径较小且荧光性能优良的共聚物与磁性粒子进一步组装。结构及性质研究表明所得高分子复合胶束有望应用于生物领域的高灵敏标记。 展开更多
关键词 四苯乙烯 分子功能胶束 自组装 聚集诱导发光
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室温下Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒在Si衬底上的化学自组装 被引量:1
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作者 赵伟明 甘新慧 +8 位作者 戴明 徐岭 孙萍 李卫 马懿 马忠元 吴良才 徐骏 陈坤基 《红外与毫米波学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2008年第3期176-179,共4页
应用胶体化学的方法,在溶液中合成了Ⅱ-Ⅵ族化合物—CdSe,CdTe纳米晶粒.紫外-可见光吸收谱(ABS)和光致荧光谱(PL)显示Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒具有良好的单分散性.在室温下利用双功能分子在S i衬底表面组装了Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒,原子力显微镜图像... 应用胶体化学的方法,在溶液中合成了Ⅱ-Ⅵ族化合物—CdSe,CdTe纳米晶粒.紫外-可见光吸收谱(ABS)和光致荧光谱(PL)显示Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒具有良好的单分散性.在室温下利用双功能分子在S i衬底表面组装了Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒,原子力显微镜图像和接触角实验证实,Ⅱ-Ⅵ族纳米晶粒已经自组装到了S i衬底表面,并且表面比较平整,纳米晶粒分布均匀. 展开更多
关键词 半导体纳米晶体 自组装 双功能分子 刻蚀
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Bi_2S_3量子点敏化TiO_2纳米阵列结构的制备及光电性能 被引量:1
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作者 卢永娟 贾均红 《无机化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2015年第6期1091-1098,共8页
利用水热法制备一维Ti O2纳米棒阵列,并采用化学浴沉积法(CBD)结合自组装技术在Ti O2纳米棒上敏化Bi2S3量子点,形成Ti O2/Bi2S3复合纳米棒阵列。系统研究了复合结构的表面形貌、晶体结构、光学及光电性能。结果表明:在修饰有三氨丙基三... 利用水热法制备一维Ti O2纳米棒阵列,并采用化学浴沉积法(CBD)结合自组装技术在Ti O2纳米棒上敏化Bi2S3量子点,形成Ti O2/Bi2S3复合纳米棒阵列。系统研究了复合结构的表面形貌、晶体结构、光学及光电性能。结果表明:在修饰有三氨丙基三乙氧基硅烷自组装单分子膜(APTS-SAMs)的Ti O2纳米棒表面形成一层致密的Bi2S3量子点敏化层,这一技术的关键是含-NH2末端的APTS-SAMs可有效促进Bi2S3的异相成核作用;Bi2S3的沉积时间对复合结构的光吸收及光电响应性能有决定性的影响,薄膜的光电流随着沉积时间呈先增加后减小的趋势,在沉积时间为20 min时,光电流密度最大。这是因为随着沉积时间的增加,Ti O2纳米棒表面Bi2S3量子点密度增大,光吸收增加;而当沉积时间进一步延长时,Bi2S3在Ti O2纳米棒表面的大量负载而形成堆积和团聚,导致表面缺陷增多,光生电子复合几率增大,从而使光电流密度减小。 展开更多
关键词 TiO2纳米棒阵列 Bi2S3量子点 双功能分子 光电性能
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具有慢磁驰豫和发光性质的基于多胺酚配体的Dy(Ⅲ)和Zn/Ni-Dy(Ⅲ)配合物
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作者 易文海 胡俊杰 +3 位作者 张佳丽 温和瑞 刘遂军 李允伍 《无机化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2020年第4期607-619,共13页
合成了4个新的基于多胺酚配体的Dy(Ⅲ)和Zn/Ni-Dy(Ⅲ)配合物:[Dy(CH_3OCH3)L](1),[Dy2(μ-H2O)L2](2),[Zn2DyL2]ClO4·H2O(3)和[Ni2DyL2]ClO4·H2O (4)(H3L=N,N′,N″-三(3,5-二甲基-2-羟基苯酚)-1,4,7-三氮杂环壬烷)。X射线单... 合成了4个新的基于多胺酚配体的Dy(Ⅲ)和Zn/Ni-Dy(Ⅲ)配合物:[Dy(CH_3OCH3)L](1),[Dy2(μ-H2O)L2](2),[Zn2DyL2]ClO4·H2O(3)和[Ni2DyL2]ClO4·H2O (4)(H3L=N,N′,N″-三(3,5-二甲基-2-羟基苯酚)-1,4,7-三氮杂环壬烷)。X射线单晶衍射分析表明,配合物1和2分别为单核和双核Dy(Ⅲ)配合物,3和4为M-Dy(Ⅲ)-M三核配合物(M=Zn (3),Ni (4))。磁性测试表明,配合物1和2具有场诱导的慢磁弛豫行为,且2具有多个磁弛豫过程,配合物3和4中没有观察到明显的慢磁弛豫行为。荧光测试表明,配合物1~3具有Dy(Ⅲ)离子典型的窄带特征发射,由于Ni(Ⅱ)离子的荧光猝灭作用,配合物4没有明显的荧光产生。 展开更多
关键词 稀土配合物 慢磁弛豫行为 发光 磁性-发光双功能分子材料
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调控蛋白成熟与翻译后修饰的小分子设计策略
13
作者 何彦仪 尤启冬 王磊 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第11期2897-2911,共15页
蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成... 蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成为有效的药物设计方向。本文回顾了调控蛋白成熟和翻译后修饰相关的分子设计策略,重点聚焦于靶向分子伴侣系统的小分子调控剂和异双功能分子策略。一方面基于分子伴侣系统调控蛋白成熟的生物学原理,总结靶向分子伴侣系统的小分子研发历程;另一方面围绕异双功能分子的设计原理和特点,归纳其在调控翻译后修饰中的应用和发展,为调控蛋白成熟与翻译后修饰过程的小分子设计提供新思路。 展开更多
关键词 蛋白成熟 翻译后修饰 分子伴侣系统 双功能分子 分子药物设计
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调控蛋白磷酸化修饰的小分子设计策略
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作者 杨文妍 王佳怡 +6 位作者 林凤娇 王颗冉 吴煜卓 王兆成 尤启冬 王磊 张秋月 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第11期2912-2925,共14页
蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化... 蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生,包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此,合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制,小分子药物设计策略可以分为三种,蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略,包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题,并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。 展开更多
关键词 磷酸化调控 分子设计 激酶 磷酸酶 双功能分子
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生物信息学及分子模拟在蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)中的研究
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作者 朱婕 聂锦宜 +1 位作者 刘小益 梁中洁 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期1546-1561,共16页
蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种利用泛素−蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)对靶标蛋白进行降解的药物开发技术。与传统小分子药物通过“占位驱动”作用模式调控蛋白质活性的方式不同,... 蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种利用泛素−蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)对靶标蛋白进行降解的药物开发技术。与传统小分子药物通过“占位驱动”作用模式调控蛋白质活性的方式不同,PROTAC通过形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶三元复合物,并利用泛素−蛋白酶体系统降解靶标蛋白而发挥作用。然而,目前只有少数E3泛素连接酶被用到PROTAC分子设计中,PROTAC可靶向的靶标蛋白空间也有待进一步拓展;另一方面,靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物晶体结构解析难度较大,计算模拟方法为构建三元复合物模型提供了有效的工具。基于此,本文介绍了生物信息学在拓展E3泛素连接酶及扩大靶标蛋白空间方面的研究进展,总结了计算模拟在PROTAC三元复合物结构模拟中的方法研究,并探讨了PROTAC技术的发展趋势。 展开更多
关键词 蛋白质降解靶向嵌合体 E3泛素连接酶 靶标空间 三元复合物结构模拟 蛋白质翻译后修饰 双功能分子
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氨基甲酰基季铵盐双功能催化剂催化丙交酯开环聚合研究 被引量:1
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作者 李海强 汪婧怡 +3 位作者 武莉 刘威 程瑞华 刘柏平 《高分子学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2019年第12期1290-1297,共8页
采用3种氨基甲酰基季铵盐双功能有机小分子催化剂考察了丙交酯的溶液聚合与本体聚合.催化剂由二甲酰亚胺和季铵盐在回流条件下以定量收率制备,原料廉价易得,在空气中性质稳定且毒性低,可在温和无惰性气体保护条件下催化丙交酯的开环聚合... 采用3种氨基甲酰基季铵盐双功能有机小分子催化剂考察了丙交酯的溶液聚合与本体聚合.催化剂由二甲酰亚胺和季铵盐在回流条件下以定量收率制备,原料廉价易得,在空气中性质稳定且毒性低,可在温和无惰性气体保护条件下催化丙交酯的开环聚合.在以甲苯为溶剂的聚合条件下,a催化剂(2-氨基甲酰基苯甲酸四乙基铵)常温常压下反应1 h,丙交酯转化率为42.7%.由正交法得出的最佳聚合条件下,丙交酯/a催化剂/叔丁醇钠的摩尔比为200/10/1,75℃,反应4 h后,丙交酯转化率为88.5%,产物聚乳酸的分子量为8.03 kg·mol^-1.采用本体聚合的方法,3种催化剂均可在无引发剂的条件下合成聚乳酸.通过调控引发剂、金属醇盐及温度条件合成的聚乳酸,在150℃下丙交酯转化率达95.7%.几种方式所得产物熔融温度在130~134℃之间.产物经MALDI-TOF-MS表征,证实氨基甲酰基季铵盐催化剂具有协同双重活化单体和引发剂/链端的性能,双功能团位于同一结构中. 展开更多
关键词 丙交酯 功能有机小分子催化剂 开环聚合 聚乳酸
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Application of bifunctional ionic liquids for extraction and separation of Eu^(3+) from chloride medium
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作者 Bibhuti Bhusan MISHRA Niharbala DEVI 《Transactions of Nonferrous Metals Society of China》 SCIE EI CAS CSCD 2022年第6期2061-2070,共10页
The extraction of Eu^(3+)from chloride medium using bifunctional ionic liquid extractants(Bif-ILEs)tri-n-octylmethyl ammonium bis(2-ethyl hexyl)phosphate([A336][D2EHP])and trihexyltetradecyl phosphonium bis(2-ethylhex... The extraction of Eu^(3+)from chloride medium using bifunctional ionic liquid extractants(Bif-ILEs)tri-n-octylmethyl ammonium bis(2-ethyl hexyl)phosphate([A336][D2EHP])and trihexyltetradecyl phosphonium bis(2-ethylhexyl)phosphate([P_(66614)][D2EHP])in kerosene was studied to develop environmentally friendly extraction process.The extraction behavior of Eu^(3+)was examined by varying key process parameters.The extraction behavior indicates that ammonium-based ionic liquid[A336][D2EHP]shows better extraction efficiency of Eu^(3+)than that of phosphonium-based ionic liquid[P_(66614)][D2EHP].Quantitative extraction of Eu^(3+)is obtained with 0.05 mol/L[A336][D2EHP],whereas,0.1 mol/L of[P_(66614)][D2EHP]is required to achieve the same extraction rate of Eu^(3+).The extraction process is endothermic with respect to[A336][D2EHP].Stripping experiments indicate that 100%of Eu^(3+)can be back extracted from both the loaded ionic liquids using 20 vol.%HNO_(3).The highest separation factor(βY/Eu)of 653.59 is reported at pH of 3.2,and the separation factor of Eu^(3+)over La^(3+)is 30.6 at the same pH.From the leach liquors of waste tube light powder,99.98%of Eu and 99.99%Y are recovered using 0.2 mol/L[A336][D2EHP]in 2-stage cross current extraction with aqueous to organcic ratio(O/A)of 1:1 and 1:2. 展开更多
关键词 EUROPIUM bifunctional ionic liquid solvent extraction separation phosphor powder
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双功能小分子用于蛋白的靶向降解
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作者 黄祖熠 谭学强 郑积敏 《化学进展》 2025年第2期185-194,共10页
双功能小分子是一类可与多个目标发生相互作用的小分子,分为含连接子与无连接子两类。靶向蛋白降解是一种通过挟持细胞蛋白降解系统,即泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统,介导目的蛋白降解的新兴药物开发策略。相比传统的抑制剂型小分子药... 双功能小分子是一类可与多个目标发生相互作用的小分子,分为含连接子与无连接子两类。靶向蛋白降解是一种通过挟持细胞蛋白降解系统,即泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统,介导目的蛋白降解的新兴药物开发策略。相比传统的抑制剂型小分子药物,靶向蛋白降解通过直接清除目的蛋白实现蛋白功能的抑制,具有抑制时间长、可靶向不可成药蛋白等优点。双功能小分子的独特性质使其能够同时结合降解机制相关蛋白与目标蛋白,因而在靶向蛋白降解领域得到了广泛的应用。本文综述了双功能小分子在靶向蛋白降解领域应用的研究近况,介绍了基于含连接子双功能小分子的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)、基于去唾液酸糖蛋白受体的小分子细胞外蛋白质降解剂(MoDE-As)和自噬靶向嵌合体(AUTACs),以及基于无连接子双功能小分子的分子胶降解剂(MGDs)和自噬小体绑定化合物(ATTECs),对其临床应用进行了总结。最后,本文讨论了两类双功能小分子用于靶向蛋白降解时所面临的挑战,并对它们的发展提出了相应的展望。 展开更多
关键词 分子药物 功能分子 靶向蛋白降解 细胞蛋白降解系统
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分子基导电性磁体(英文)
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作者 张斌 朱道本 《中国科学:化学》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期882-882,共1页
分子基导电磁体又称磁性导体,是有机导体和分子磁体研究的交叉领域.由于在现有的绝缘性的分子基电荷转移复合物中存在着铁磁性,反铁磁性和量子磁体行为,因此好的导电性和磁性不能共存曾经是大家的一个共识.自从发现了第一个分子基金属... 分子基导电磁体又称磁性导体,是有机导体和分子磁体研究的交叉领域.由于在现有的绝缘性的分子基电荷转移复合物中存在着铁磁性,反铁磁性和量子磁体行为,因此好的导电性和磁性不能共存曾经是大家的一个共识.自从发现了第一个分子基金属性铁磁体,将有机导体的?-单元和磁性络离子相结合制备分子基导电性磁体成为了一个热门的研究领域.到目前为止,金属性铁磁体,半导性的室温亚铁磁体,金属性弱铁磁体和具有超导电性的反铁磁体都被人们合成出来了,人们正在期盼有着高电导性和高磁有序温度的分子基导电磁体的出现. 展开更多
关键词 分子磁体分子导体双功能分子晶体导电性磁性
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蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战 被引量:2
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作者 曾申昕 黄文海 沈正荣 《药学进展》 CAS 2020年第11期801-816,共16页
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种通过泛素-蛋白酶体途径化学诱导靶蛋白降解的新兴策略。PROTAC是由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过适当的连接链连接而成的双功能分子,能够同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶,从而诱导靶蛋白泛素化降... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种通过泛素-蛋白酶体途径化学诱导靶蛋白降解的新兴策略。PROTAC是由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过适当的连接链连接而成的双功能分子,能够同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶,从而诱导靶蛋白泛素化降解,具有广泛的应用前景和发展空间。主要简述小分子PROTAC的降解机制、发展历程,以及在药物研发中面临的机遇与挑战。 展开更多
关键词 蛋白降解靶向嵌合体 泛素-蛋白酶体系统 双功能分子 多聚泛素化
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