异柠檬酸脱氢酶基因突变治疗的研究进展 被引量：2

1

作者 林美佳 曾也婷 +1 位作者 王心睿 黄雄飞 《协和医学杂志》 CSCD 2023年第2期346-352,共7页

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)作为三羧酸循环的关键酶,在细胞能量代谢中发挥重要作用。IDH基因突变可引起该酶的活性发生改变,导致大量肿瘤代谢物2-羟基戊二酸蓄积,从而引起严重的表观遗传调控紊乱和基因表达失调,促... 异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)作为三羧酸循环的关键酶,在细胞能量代谢中发挥重要作用。IDH基因突变可引起该酶的活性发生改变,导致大量肿瘤代谢物2-羟基戊二酸蓄积,从而引起严重的表观遗传调控紊乱和基因表达失调,促进肿瘤发生。近年来研究表明,IDH1和IDH2突变与胶质瘤、急性髓系白血病、肝内胆管癌等多种肿瘤的发生发展及其临床治疗具有密切关系。将IDH基因突变作为检测胶质瘤、急性髓系白血病、肝内胆管癌等肿瘤发生的分子标志物,以及靶向药物的开发位点具有重要意义。本文就IDH突变机制及其与多种肿瘤发生发展的关系,以及IDH突变治疗在基础研究和药物临床研究中的进展作一综述。 展开更多

关键词 异柠檬酸脱氢酶突变 2-羟基戊二酸 化疗 免疫治疗 靶向治疗

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低级别脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶突变与患者预后的相关性 被引量：2

2

作者 韩桂保 颜伟 +1 位作者 尤永平 陈松清 《江苏医药》 CAS 北大核心 2014年第22期2694-2696,共3页

目的分析异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2突变在低级别脑胶质瘤中与患者生存预后的相关性。方法通过焦磷酸测序的方法检测89例低级别脑胶质瘤样本中IDH1/2突变状态,分析IDH1/2突变在低级别脑胶质瘤中的发生频率,应用Kaplan-Meier生存曲线与单变... 目的分析异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2突变在低级别脑胶质瘤中与患者生存预后的相关性。方法通过焦磷酸测序的方法检测89例低级别脑胶质瘤样本中IDH1/2突变状态,分析IDH1/2突变在低级别脑胶质瘤中的发生频率,应用Kaplan-Meier生存曲线与单变量Cox比例风险回归模型分析IDH1/2突变与患者无进展生存期和总生存期的关系。结果有67例(75.3%)低级别脑胶质瘤样本存在IDH1突变,3例(3.4%)样本有IDH2突变。携带IDH1/2突变的低级别脑胶质瘤患者较IDH1/2野生型患者有较长的无进展生存期(P<0.05)和总生存期(P<0.01)。结论 IDH1/2突变在低级别脑胶质瘤中高频存在并可作为预后评估的生物学标志物。 展开更多

关键词 脑胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶突变

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液体衰减反转恢复序列高信号环对异柠檬酸脱氢酶突变型星形细胞瘤的诊断意义 被引量：1

3

作者 李铭孝 陈绪珠 +5 位作者 沈少平 杨传维 张小康 崔勇 任晓辉 林松 《中华神经外科杂志》 CSCD 北大核心 2022年第9期873-877,共5页

目的探讨液体衰减反转恢复序列(FLAIR)高信号环对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型星形细胞瘤的诊断意义。方法回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2013年12月至2020年12月收治的585例较低级别(世界卫生组织2~3级)胶质瘤(LGG)患... 目的探讨液体衰减反转恢复序列(FLAIR)高信号环对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型星形细胞瘤的诊断意义。方法回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2013年12月至2020年12月收治的585例较低级别(世界卫生组织2~3级)胶质瘤(LGG)患者的临床资料。评价T2-液体衰减反转恢复序列(FLAIR)不匹配和FLAIR高信号环在诊断IDH突变型星形细胞瘤中的灵敏度和特异度。结合病变的钙化特征,整合评价病变FLAIR高信号环在诊断IDH突变型星形细胞瘤中的应用价值。结果585例LGG患者中,FLAIR高信号环仅出现在IDH突变型星形细胞瘤(71.3%,186/261)中,而未见于少突胶质细胞瘤和IDH野生型胶质瘤患者中。T2-FLAIR不匹配诊断星形细胞瘤的灵敏度为0.52,特异度为1.00;FLAIR高信号环的灵敏度为0.71,特异度为1.00。钙化主要出现在少突胶质细胞瘤中(85.8%,115/134)。在非钙化的LGG中,T2-FLAIR不匹配诊断星形细胞瘤的灵敏度为0.54,FLAIR高信号环为0.74,特异度均为1.00。结论FLAIR高信号环是诊断星形细胞瘤高灵敏度和特异性的影像学标志;结合钙化特征,可进一步提高其诊断灵敏度。 展开更多

关键词 星形细胞瘤 诊断 液体衰减反转恢复序列高信号环 T2加权成像-液体衰减反转恢复序列不匹配 异柠檬酸脱氢酶突变型

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脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶突变及其抑制剂研究进展 被引量：1

4

作者 张娜 黄嘉骏 +4 位作者 林婉君 龙泽 黄晓明 杜晶晶 马文哲 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期165-169,共5页

异柠檬酸脱氢酶突变存在于多数脑胶质瘤中,这是一种新的点突变,可导致原有的酶活性丧失,但却能催化α-酮戊二酸生成具有致癌作用的R-2-羟基戊二酸。异柠檬酸脱氢酶抑制剂能够减少R-2-羟基戊二酸的产生,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤... 异柠檬酸脱氢酶突变存在于多数脑胶质瘤中,这是一种新的点突变,可导致原有的酶活性丧失,但却能催化α-酮戊二酸生成具有致癌作用的R-2-羟基戊二酸。异柠檬酸脱氢酶抑制剂能够减少R-2-羟基戊二酸的产生,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤发展。从2012年,首个抑制剂被发现,异柠檬酸脱氢酶突变体抑制剂就成为脑胶质瘤治疗领域的研究重点。2017年8月和2018年7月,异柠檬酸脱氢酶2突变体抑制剂enasidenib(AG-221)和异柠檬酸脱氢酶1突变体抑制剂ivosidenib(AG-120)相继被FDA批准上市,用于急性髓细胞性白血病的治疗,证实了异柠檬酸脱氢酶突变体作为肿瘤治疗靶点的可靠性。目前全球多个医药机构都在进行异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研发,笔者对现有异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研究现状进行综述。 展开更多

关键词 脑胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶突变 R-2-羟基戊二酸 异柠檬酸脱氢酶抑制剂

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异柠檬酸脱氢酶突变体抑制剂在神经胶质瘤治疗中的研究进展

5

作者 孔晓华 靳京 +4 位作者 杨天明 商倩 徐中琦 李兴伟 刘巍 《药物评价研究》 CAS 2020年第10期2127-2132,共6页

异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2是细胞代谢的关键酶,参与多个生理过程。IDH突变(mIDH)在肿瘤发展中起关键或决定性作用,是胶质瘤药物开发的重要靶点。制药企业不断开发针对mIDH的抑制剂,Ivosidenib和Enasidenib已被FDA批准用于治疗复发难治性... 异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2是细胞代谢的关键酶,参与多个生理过程。IDH突变(mIDH)在肿瘤发展中起关键或决定性作用,是胶质瘤药物开发的重要靶点。制药企业不断开发针对mIDH的抑制剂,Ivosidenib和Enasidenib已被FDA批准用于治疗复发难治性急性髓细胞性白血病(AML),并进一步开展针对胶质瘤的试验;Olutasidenib,Vorasidenib,NOA-16等正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验;AGI-5198,GSK-321等止步于临床前研究。对这些小分子抑制剂和疫苗的临床前研究成果及临床试验进展进行总结,以期为胶质瘤药物开发提供参考。 展开更多

关键词 神经胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶突变 小分子抑制剂 疫苗

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胆管癌中异柠檬酸脱氢酶基因突变潜在靶基因的鉴定

6

作者 王迪 李晴 +1 位作者 佟伟民 牛亚梅 《基础医学与临床》 CSCD 2020年第4期512-517,共6页

目的鉴定胆管癌中异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的潜在靶基因。方法下载TCGA胆管癌项目的DNA甲基化、转录组数据。将IDH突变型肿瘤与IDH野生型肿瘤进行比较,分别通过limma和DESeq2进行差异甲基化位点和差异表达分析。对差异表达基因的表... 目的鉴定胆管癌中异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的潜在靶基因。方法下载TCGA胆管癌项目的DNA甲基化、转录组数据。将IDH突变型肿瘤与IDH野生型肿瘤进行比较,分别通过limma和DESeq2进行差异甲基化位点和差异表达分析。对差异表达基因的表达量进行标准化处理并与相应差异甲基化位点的甲基化水平进行Spearman相关性分析。筛选出高甲基化、低表达且两者呈负相关的基因进行富集分析以探究其功能。构建蛋白质互作网络并通过MCODE筛选出核心模块。结果分析得到11605个差异甲基化位点,其中10427个位点高甲基化;而735个差异表达基因中有651个基因下调,其中的143个基因与328个高甲基化位点形成330对强负相关组合。上述143个基因富集于表皮生长因子受体信号通路、细胞外渗及细胞分裂的调控,通过构建蛋白质相互作用(PPI)网络筛选出核心模块的10个基因,分别参与了上皮细胞的分化发育、细胞蛋白质定位等生物学过程。结论本研究通过整合TCGA胆管癌DNA甲基化和转录组数据,得到了IDH突变所影响的潜在靶基因并确定其PPI网络核心模块,为阐明IDH突变在胆管癌发生发展中的作用提供了新的线索。 展开更多

关键词 胆管癌 异柠檬酸脱氢酶突变 靶基因 DNA甲基化 基因表达

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异柠檬酸脱氢酶异构体及其突变在恶性肿瘤的研究进展 被引量：2

7

作者 梁瑞华 任平 陈红霞 《湖北科技学院学报（医学版）》 2021年第6期549-552,共4页

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体内三羧酸循环代谢中所需的关键酶,有IDH1、IDH2、IDH33种异构体形式。近年来,越来越多的研究发现许多恶性肿瘤存在IDH突变及其代谢功能的改变,比如恶性胶质瘤、急性髓系白血病(AML)、肝内胆管癌、软骨肉瘤和... 异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体内三羧酸循环代谢中所需的关键酶,有IDH1、IDH2、IDH33种异构体形式。近年来,越来越多的研究发现许多恶性肿瘤存在IDH突变及其代谢功能的改变,比如恶性胶质瘤、急性髓系白血病(AML)、肝内胆管癌、软骨肉瘤和甲状腺癌等。本文就IDH的分子结构及功能、IDH突变及其异构体作用、IDH突变与恶性肿瘤的发生发展关系及其对肿瘤预后的影响,IDH突变抑制剂在临床治疗中的效果等研究展开综述。以期未来能研发出更多针对不同肿瘤IDH突变的靶向药物。 展开更多

关键词 异柠檬酸脱氢酶突变 2-羟基戊二酸 恶性肿瘤

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动态增强MRI纹理特征对胶质瘤级别及异柠檬酸脱氢酶基因表型的判断价值

8

作者 张雅旋 王森 +3 位作者 曹博强 刘萱 徐笑 张寅 《中国肿瘤外科杂志》 CAS 2022年第3期272-277,共6页

目的 探讨动态增强磁共振成像(DCE-MRI)纹理特征对胶质瘤级别及异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因表型的判断价值。方法 回顾性分析2016年1月至2020年12月于南京医科大学第一附属医院病理确诊为胶质瘤患者(36例)的临床资料,其中低级别胶质瘤(WHO... 目的 探讨动态增强磁共振成像(DCE-MRI)纹理特征对胶质瘤级别及异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因表型的判断价值。方法 回顾性分析2016年1月至2020年12月于南京医科大学第一附属医院病理确诊为胶质瘤患者(36例)的临床资料,其中低级别胶质瘤(WHOⅠ~Ⅱ级,LGG组)13例,高级别胶质瘤(WHOⅢ~Ⅳ级,HGG组)23例;IDH突变型20例、野生型16例。应用DCE-MRI检查,扫描序列主要包括轴面T1WI及T2WI平扫、轴面DCE和轴面、矢状面、冠状面T1WI增强和磁共振成像液体衰减反转恢复序列(FLAIR)。比较不同级别及IDH基因表型胶质瘤的DCE-MRI纹理特征,利用血流动力学双室模型对感兴趣区(ROI)行渗透性定量分析,得到血浆容积分数(Vp)、血管外细胞外容积分数(Ve)、速率常数(Kep)、双室模型计算生成全脑的容积转运常数(Ktrans)及信号强度-时间曲线下面积(AUC)参数图。基于灰度共生矩阵法,提取能量(Ene)、熵(Ent)及逆差矩(IDM)等纹理特征,获取EneKtrans,EneKep,EneVe,EneVp,EneAUC、EntKtrans、EntKep、EntVe、EntVp、IDMKtrans和IDMVe相关数值,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析纹理特征对胶质瘤不同级别及IDH基因表型的诊断效能。结果 LGG组EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG组(P<0.05);IDH突变组EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生组(P<0.05),IDH突变型EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生组(P<0.05)。ROC曲线显示,DCE-MRI纹理特征诊断不同级别胶质瘤中,IDMKtrans的AUC低于IDMVe[0.783(95%CI:0.623~0.922)vs.0.839(95%CI:0.526~0.963)],IDMKtrans的敏感度(82.0%)和特异度(82.6%)适中,IDMVe的特异度(93.9%)较高、敏感度(65.0%)较低。DCE-MRI纹理特征诊断IDH不同表型胶质瘤中,EntKtrans的AUC[0.813(95%CI:0.646~0.937)]及敏感度(95.7%)最高,特异度(76.9%)最低,IDMVe的AUC[0.703(95%CI:0.546~0.966)]及敏感度(60.0%)最低,特异度(92.7%)最高。结论 DCE-MRI影像学纹理分析对于胶质瘤级别和IDH基因表型的临床鉴别具有积极意义。 展开更多

关键词 胶质瘤 动态对比增强 核磁共振成像 异柠檬酸脱氢酶突变 分级

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突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的临床研究进展

9

作者 秦安琦 查晓明 《山东化工》 CAS 2023年第17期124-126,130,共4页

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,... 异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,从而催化肿瘤代谢产物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)生成积累,导致细胞表观遗传异常,阻断正常细胞分化,进而促进肿瘤发生。因此,靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶,是一种有效的肿瘤治疗策略。目前,FDA已批准靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的Ivosidenib、Olutasidenib以及靶向抑制异柠檬酸脱氢酶2(mIDH2)的Enasidenib用于治疗带有IDH突变的急性髓系白血病(AML)。本文主要讨论了突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂目前临床的研究进展,为开展突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究工作提供参考。 展开更多

关键词 突变型异柠檬酸脱氢酶 突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂 D-2-羟戊二酸

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3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺脱氢类异柠檬酸酶-1突变体高效抑制剂的合成与评价

10

作者 许萌 高燊原 +7 位作者 曾源煦 高安慧 高立信 许磊 周宇波 高建荣 叶青 李佳 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2021年第5期1991-2000,共10页

合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺,并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性.大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性.其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-... 合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺,并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性.大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性.其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(9b)是最有前途的IDH1-R132H抑制剂,IC50值为31 nmol/L,并能显著抑制异柠檬酸脱氢酶1突变(R132H)型人脑星形胶质母细胞瘤细胞中2-HG的产生.根据实验数据进行了初步的构效关系讨论和分子模拟研究. 展开更多

关键词 3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3 4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺 异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)抑制剂 合成 生物活性

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异柠檬酸脱氢酶及信号传导和转录活化因子1在星形细胞肿瘤发生发展中的作用 被引量：2

11

作者 石柳 李木子 高勤 《中国临床研究》 CAS 2021年第11期1553-1555,1560,共4页

星形细胞肿瘤是中枢神经系统常见的原发性脑肿瘤,具有多种基因改变。其中异柠檬酸脱氢酶(IDH)是最早发生突变的基因之一,突变后的IDH可引起2-羟基戊二酸(2-HG)水平的异常升高,进一步导致DNA和组蛋白超甲基化,从而导致星形细胞肿瘤的发... 星形细胞肿瘤是中枢神经系统常见的原发性脑肿瘤,具有多种基因改变。其中异柠檬酸脱氢酶(IDH)是最早发生突变的基因之一,突变后的IDH可引起2-羟基戊二酸(2-HG)水平的异常升高,进一步导致DNA和组蛋白超甲基化,从而导致星形细胞肿瘤的发生。信号传导和转录活化因子1(STAT1)是干扰素(IFN)信号传导的重要组成部分,调节不同的细胞过程,包括免疫、增殖、分化和细胞死亡。有研究发现IDH1R132H突变或2-HG均可以抑制STAT1的表达,这可能会促进IDH突变型星形细胞肿瘤的免疫逃逸。本文就IDH突变和STAT1在星形细胞肿瘤发生发展中的作用及其相关性进行概述。 展开更多

关键词 星形细胞肿瘤 异柠檬酸脱氢酶突变 信号传导和转录活化因子1

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基于MRI影像组学特征构建脑胶质瘤IDH1突变预测模型 被引量：4

12

作者 江少凡 宋阳 +1 位作者 薛蕴菁 蒋日烽 《放射学实践》 CSCD 北大核心 2023年第12期1493-1499,共7页

目的:探讨基于不同MRI序列的影像组学特征构建的机器学习(ML)模型预测胶质瘤IDH1突变的价值。方法:回顾性搜集经手术病理证实的161例胶质瘤患者(70例IDH1突变型/91例野生型)的临床资料,主要包括年龄、性别、Karnofsky功能状态(KPS)评分... 目的:探讨基于不同MRI序列的影像组学特征构建的机器学习(ML)模型预测胶质瘤IDH1突变的价值。方法:回顾性搜集经手术病理证实的161例胶质瘤患者(70例IDH1突变型/91例野生型)的临床资料,主要包括年龄、性别、Karnofsky功能状态(KPS)评分和肿瘤的病理分级。所有患者术前行MRI检查获得T2WI、T2-FLAIR、ADC图及对比增强T1WI图像,术后病理标本均行IDH1检测。将161例患者按照7∶3的比例随机分配为训练集和测试集。由2位影像医师利用Image J软件共同对病灶在配准过的T2-FLAIR或对比增强T1WI序列上进行逐层ROI的勾画,最后形成感兴趣区容积(VOI),然后使用FAE软件在各序列图像上提取VOI的影像组学特征,基于训练集的数据,通过均值归一化、方差分析的特征选择方法、皮尔逊相关系数的特征降维方法、4种ML分类器(线性判别分析、LASSO回归、逻辑回归、支持向量机)以及十折交叉验证法构建15种ML模型,并采用ROC曲线和Delong检验在测试集中筛选出最佳序列或序列组合;再基于最佳序列或序列组合,使用均值归一化、2种特征选择方式(方差分析、特征权重算法)、2种降维方式(皮尔逊相关系数和主成分分析法)、4种ML分类器构建了16种ML模型,通过FAE软件的one-standard error法、Delong检验和ROC曲线筛选拟合度较好且AUC最高的ML模型,并将此模型联合临床参数构建联合模型,评价各联合模型的诊断效能。结果:基于ADC图+对比增强T1WI序列组合提取的组学特征构建的4种ML模型在测试集中的AUC分别为0.888、0.872、0.896和0.877,均高于其它序列或序列组合构建的ML模型;利用此序列组合构建的16种ML模型中,以方差分析特征选择法、主成分分析方法的降维方式及分类器为LASSO回归时所构建的ML模型具有较好的拟合度且测试集中的AUC最高,为0.829(95%CI:0.658~0.966),此模型结合KPS评分和肿瘤病理分级所构建的联合模型在测试集中的AUC为0.874(95%CI:0.722~0.985)。结论:基于ADC图+对比增强T1WI序列组合提取的组学特征构建的ML模型对胶质瘤IDH1突变有具有较好的预测效能,联合KPS评分和病理分级可提高预测效能。 展开更多

关键词 胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶突变 影像组学 磁共振成像 预测模型

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基于IDH突变相关代谢基因的胶质瘤分型探讨 被引量：1

13

作者 吴陈兴 宋洪旺 +1 位作者 付晓君 李守巍 《中国医药导报》 2021年第24期22-25,F0003,F0004,共6页

目的探讨异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变相关代谢基因表达水平、胶质瘤分型。方法采用加权相关网络分析方法对来自中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)294例脑胶质瘤转录组数据进行分析,筛选与IDH状态(IDH突变型/野生型,IDH-mut/wt)相关差异表... 目的探讨异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变相关代谢基因表达水平、胶质瘤分型。方法采用加权相关网络分析方法对来自中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)294例脑胶质瘤转录组数据进行分析,筛选与IDH状态(IDH突变型/野生型,IDH-mut/wt)相关差异表达基因(DEG)。参照KEGG在DEG中筛选出代谢通路相关基因,对IDH-wt胶质瘤进行聚类分型。应用生存分析验证新分型的临床意义,应用随机森林分析筛选新分型的特征基因。结果根据聚类结果将IDH-wt胶质瘤分为C1、C2和C3型。1年及3年生存率分析显示,IDH-mut和C1型胶质瘤患者生存率明显较C2及C3型患者高。应用随机森林分析筛选出C1型前5个最显著特征基因,分别为TK1、GPX8、RRM2、NNMT和GPX7,其MDG值分别为13.98、13.94、10.48、10.37和9.54。应用五基因模型诊断C1型,训练组(随机选择CGGA数据库中的2/3数据)的分类准确度为95.12%,灵敏度为93.75%,特异性为95.60%。结论胶质瘤代谢亚型区分有助于准确判断预后,指导脑胶质瘤患者的个体化治疗。 展开更多

关键词 脑胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶突变 加权相关网络分析 分型

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多序列影像组学结合临床及影像学特征预测脑胶质瘤IDH1基因突变 被引量：3

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作者 何金龙 高阳 +2 位作者 吴琼 李波 王鹏 《磁共振成像》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期27-33,134,共8页

目的探讨脑胶质瘤的多序列影像组学特征及临床相关参数预测脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase, IDH1)基因突变的价值。材料与方法 回顾性分析81例经组织病理学证实并有IDH1基因突变状态信息的脑胶质瘤患者。应用T2WI、... 目的探讨脑胶质瘤的多序列影像组学特征及临床相关参数预测脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase, IDH1)基因突变的价值。材料与方法 回顾性分析81例经组织病理学证实并有IDH1基因突变状态信息的脑胶质瘤患者。应用T2WI、T1WI、扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和对比增强MRI(contrast enhancement MRI, CE-MRI)五种图像进行影像组学特征提取,每个序列可提取107个影像组学特征,以上特征经单因素秩和检验、相关性分析及最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage selection operator, LASSO)降维筛选后,剩余特征采用多因素logistic回归分别建立各序列模型及多序列融合模型,包括T2WI模型、T1WI模型、DWI模型、ADC模型、CE-MRI模型和多序列影像组学模型。最后将多序列影像组学模型输出的组学分数与临床多因素模型结合建立联合模型。上述模型采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析各模型的预测效能,并采用DeLong非参数检验比较曲线下面积(area under the curve, AUC)的差异。此外,采用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估多序列影像组学模型和联合模型鉴别IDH1基因突变状态的临床收益。结果 联合模型在胶质瘤IDH1基因突变预测中表现出最佳的效能(AUC为0.928)。多序列影像组学模型的AUC值均高于T2WI、DWI和ADC模型(分别为0.865 vs. 0.752、0.656、0.631,P值均<0.05);联合模型的AUC值高于T2WI、T1WI、T1增强和多序列影像组学模型(分别为0.928 vs. 0.752、0.827、0.829、0.865,P值均<0.05);但联合模型和临床模型之间的AUC值差异无统计学意义(分别为0.928和0.880,P>0.05)。决策曲线分析表明,联合模型较多序列影像组学模型鉴别IDH1基因突变的临床收益高。结论 多序列影像组学特征、临床及MRI影像学特征的结合对术前鉴别脑胶质瘤IDH1基因突变有重要价值。 展开更多

关键词 脑胶质瘤 异柠檬酸脱氢酶1基因突变 影像组学 模型预测 磁共振成像

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磁共振动态磁敏感对比增强成像在术前脑胶质瘤分级诊断及IDH突变状态评估中的应用价值 被引量：6

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作者 张磊 文利 +1 位作者 张冬 杨柳青 《现代肿瘤医学》 CAS 2020年第21期3779-3785,共7页

目的:探讨动态磁敏感对比增强磁共振成像在胶质瘤术前分级诊断及IDH突变状态评估中的应用价值。方法:纳入我院经病理确诊脑胶质瘤71例[30例低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG),41例高级别胶质瘤(high-grade glioma,HGG),41例IDH突变型(... 目的:探讨动态磁敏感对比增强磁共振成像在胶质瘤术前分级诊断及IDH突变状态评估中的应用价值。方法:纳入我院经病理确诊脑胶质瘤71例[30例低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG),41例高级别胶质瘤(high-grade glioma,HGG),41例IDH突变型(isocitrate dehydrogenase mutant),30例IDH野生型(IDH wild type)]。术前均行常规MR平扫、增强、DWI及DSC-MRI,运用后处理工作站对各MR图像进行分析,分别测量肿瘤实质区、瘤周水肿区及对侧正常脑白质区的相对脑血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)、相对脑血流量(relative cerebral blood flow,rCBF)、平均通过时间(mean transit time,MTT)以及达峰时间(time to peak,TTP),并计算规范化(肿瘤实质区/对侧正常脑白质区)肿瘤实质区的各参数值。所得数据经统计软件进行组间比较,并与病理分级及IDH突变状态进行相关性以及各参数诊断效能的分析。结果:肿瘤实质区,LGG的规范化rCBF和rCBV值低于HGG(P<0.05),IDH突变型的规范化rCBF和rCBV值低于IDH野生型(P<0.05)。规范化的rCBF,rCBV值与高、低肿瘤级别间呈正相关(P<0.01),与IDH突变状态呈负相关(P<0.01)。对高、低级别胶质瘤的诊断,以rCBV值的曲线下面积最大(0.849),诊断阈值为2.2 mL/100 g,敏感性为87.8%,特异性为76.7%。对IDH突变状态的评估,以rCBV值的曲线下面积最大(0.741),诊断阈值为3.6 mL/100 g,敏感性为62.2%,特异性为90.9%。DSC预测高、低级别胶质瘤分级诊断的准确性为81.7%,预测IDH突变状态的准确性为80.0%。结论:DSC是脑胶质瘤术前无创分级诊断及评估IDH突变状态的有效影像学技术,可在术前检测胶质瘤灌注信息判断其级别及IDH突变状态,为患者的精确诊治提供帮助。 展开更多

关键词 动态磁敏感对比增强 异柠檬酸脱氢酶突变 胶质瘤 分级

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脑胶质瘤IDH1基因突变HRM检测方法的初步建立 被引量：1

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作者 王银辉 张海燕 +4 位作者 杨传红 张伟 赖晃文 陈晓东 王捷 《生命科学研究》 CAS CSCD 北大核心 2013年第5期394-400,共7页

在大多数弥漫性人脑胶质瘤中常伴随着异柠檬酸脱氢酶基因(isocitrate dehydrogenase gene)1(IDH1)的突变.有着此突变的胶质瘤患者在临床上有良好的预后效果,因此可以作为胶质瘤患者的分子标记.通过提取石蜡切片中的胶质瘤组织DNA,优化... 在大多数弥漫性人脑胶质瘤中常伴随着异柠檬酸脱氢酶基因(isocitrate dehydrogenase gene)1(IDH1)的突变.有着此突变的胶质瘤患者在临床上有良好的预后效果,因此可以作为胶质瘤患者的分子标记.通过提取石蜡切片中的胶质瘤组织DNA,优化条件以初步建立IDH1基因突变高分辨率熔解曲线分析法(high resolution melting,HRM)检测方法.用HRM对胶质瘤石蜡包埋组织标本中IDH1基因检测突变,并用直接测序法对比,观察反应体系和反应条件的可行性.正交试验结果证明引物最适退火温度为53℃,20μL HRM反应体系中,0.6μmol/L引物,2.5 mmol/L Mg2+,60 ng DNA模板为最佳.HRM IDH1基因突变的结果和直接测序法结果一致,但灵敏度更高.说明此HRM方法简单,特异性强,准确可靠,可为IDH1突变检测的临床应用提供借鉴依据. 展开更多

关键词 异柠檬酸脱氢酶基因突变 高分辨率熔解曲线 胶质瘤检测

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联合TERT启动子和IDH1的突变在原发性胶质母细胞瘤患者预后分层中的应用

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作者 唐海 吴小延 +5 位作者 王芳 欧珊珊 周令麒 吴桐 郭开华 徐杰 《解剖学研究》 CAS 2018年第2期95-99,共5页

目的探究原发性胶质母细胞瘤(GBM)患者中端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变(TERTp-mut)和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变(IDH1-mut)分别与患者中位生存期(OS)的关系,进一步联合TERTp-mut和IDH1-mut进行预后分层分析。方法通过测序检测114例成... 目的探究原发性胶质母细胞瘤(GBM)患者中端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变(TERTp-mut)和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变(IDH1-mut)分别与患者中位生存期(OS)的关系,进一步联合TERTp-mut和IDH1-mut进行预后分层分析。方法通过测序检测114例成人原发性GBM患者的TERTp-mut和IDH1-mut发生情况,采用X2分析TERTp-mut和IDH1-mut与患者年龄、性别之间的关系,单因素和多因素COX回归分析TERTp-mut、IDH1-mut与患者预后之间的关系;Pearson相关分析TERTp-mut与IDH1-mut的相关关系,最后联合TERTp-mut和IDH1-mut进行患者预后的分层分析。结果 114例成人原发性GBM患者中,52例患者(46%)发生TERTp-mut,19例(17%)患者发生IDH1-mut,TERTp-mut和IDH1-mut都与患者性别、年龄无关(均P>0.05)。TERTp-mut、IDH1-mut为患者预后的独立因素(均P<0.05),TERTp-mut患者中位生存显著低于TERTp-wt患者(OS分别为13.1个月及20.6个月;P<0.01);IDH1-mut患者中位生存显著优于IDH1-wt患者(OS分别为46.5个月及3.1个月;P<0.01);TERTp-mut与IDH1-mut负相关,联合TERTp-mut和IDH1-mut将原发性GBM患者分为3个预后分层,其中TERTp-mut/IDH1-mut患者的生存期最长(OS=46.5个月),TERTp-mut/IDH1-wt+TERTp-mut/IDH1-mut次之(OS=16.8个月),TERTp-wt/IDH1-wt生存期最短(OS=13.1个月)(P=0.001)。结论 TERTp-mut和IDH1-mut都是原发性GBM患者独立的预后因素,TERTp-mut提示不良预后,IDH1-mut提示良好预后,TERTp-mut与IDH1-mut负相关,联合TERTp-mut与IDH1-mut分析有助于原发性GBM患者的预后分层。 展开更多

关键词 异柠檬酸脱氢酶1突变 端粒酶逆转录酶启动子突变 胶质母细胞瘤 预后 分层

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成人胶质母细胞瘤预后因素分析:单中心176例临床回顾

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作者 黄国浩 曹勇勇 +6 位作者 杨林 张作鑫 向琰 裴玉春 李瑶 陈伟 吕胜青 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第17期2002-2008,共7页

目的探讨成人胶质母细胞瘤(glioblastomas,GBM)临床特点、治疗及预后情况。方法收集2015-2021年于我科诊治的176例小脑幕上GBM患者临床资料进行回顾性队列研究。采用χ2检验分析异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)野生型和... 目的探讨成人胶质母细胞瘤(glioblastomas,GBM)临床特点、治疗及预后情况。方法收集2015-2021年于我科诊治的176例小脑幕上GBM患者临床资料进行回顾性队列研究。采用χ2检验分析异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)野生型和突变型GBM临床特征,Kaplan-Meier和Log-rank方法绘制生存曲线及检验评估,多因素Cox危险度回归分析预后影响因素。结果本组患者IDH野生型GBM占比89.2%,其在发病年龄、入院KPS评分、神经功能受损症状、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O 6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)启动子甲基化方面与IDH突变型GBM间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。对于行常规治疗的IDH野生型GBM患者,单因素Cox危险度分析显示,肿瘤大部全切除、MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周、替莫唑胺(temozolomide,TMZ)辅助化疗≥6个周期是影响患者总体生存时间(overall survival,OS)的保护性因素;肿瘤位于左侧大脑半球、累及单个脑叶、MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周是影响患者无肿瘤进展生存时间(progression free survival,PFS)的保护性因素(P均<0.05)。进一步多因素Cox危险度回归分析显示,MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周、术后TMZ辅助化疗≥6个周期是影响患者OS的独立保护性因素;肿瘤位于左侧大脑半球、累及单个脑叶、MGMT启动子甲基化则是影响患者PFS的独立保护性因素(P均<0.05)。结论IDH突变型GBM与野生型GBM患者临床和预后特征迥异,后续须进一步完善相关分子检测明确其病理类型;MGMT启动子甲基化是IDH野生型GBM患者相对良好预后重要指标;术后略微延迟启动放疗(术后≥5周及<6周)可显著改善IDH野生型GBM患者生存预后。 展开更多

关键词 胶质母细胞瘤 异柠檬酸脱氢酶基因突变 替莫唑胺 放化疗 生存预后

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胶质母细胞瘤的生物标志物研究进展

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作者 熊中奎 郎娟 王思本 《中国医药导报》 CAS 2020年第4期55-58,共4页

胶质母细胞瘤(GBM)的生物标志物在疾病诊断、疗效预测和预后等方面发挥重要作用。GBM的生物标志物有以下4类:经典标志物、循环标志物、基因标签和其他。鉴于GBM的高度侵袭性和复杂性,临床上迫切需要深入研究可用于预后和预测的非侵入性... 胶质母细胞瘤(GBM)的生物标志物在疾病诊断、疗效预测和预后等方面发挥重要作用。GBM的生物标志物有以下4类:经典标志物、循环标志物、基因标签和其他。鉴于GBM的高度侵袭性和复杂性,临床上迫切需要深入研究可用于预后和预测的非侵入性生物标志物,尤其是可用于早期诊断的标志物。 展开更多

关键词 胶质母细胞瘤 生物标志物 表皮生长因子受体变体Ⅲ 1p/19q共缺失 异柠檬酸脱氢酶突变 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化

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IDH1/2突变诱导急性髓系白血病基因组高甲基化的研究进展 被引量：2

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作者 阮经艳 曾云 狄勇 《重庆医学》 CAS 北大核心 2017年第11期1552-1555,共4页

大量研究提示异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase1/2,IDH1/2）基因突变能诱导急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）基因组和组蛋白高甲基化,这些表观遗传学的改变会影响分化相关基因的表达,导致肿瘤细胞分化程度降低... 大量研究提示异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase1/2,IDH1/2）基因突变能诱导急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）基因组和组蛋白高甲基化,这些表观遗传学的改变会影响分化相关基因的表达,导致肿瘤细胞分化程度降低,出现恶性表现。 展开更多

关键词 异柠檬酸脱氢酶1/2突变 白血病 髓样 急性 甲基化 2-羟基戊二酸

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