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2024年诺贝尔化学奖:计算蛋白质设计与蛋白质结构预测的新时代
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作者 郭福虎 《西北师范大学学报(自然科学版)》 CAS 2024年第6期119-121,I0004,共4页
2024年诺贝尔化学奖授予了三位科学家:David Baker,Demis Hassabis和John Jumper,表彰他们在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面的开创性工作.这一成就不仅突破了人类对蛋白质这一生命基本分子的理解,还在生物技术、药物开发、材料科... 2024年诺贝尔化学奖授予了三位科学家:David Baker,Demis Hassabis和John Jumper,表彰他们在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面的开创性工作.这一成就不仅突破了人类对蛋白质这一生命基本分子的理解,还在生物技术、药物开发、材料科学等领域引发了革命性变革. 展开更多
关键词 诺贝尔化学奖 计算蛋白质设计 蛋白质结构预测 Rosetta软件 AlphaFold技术
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浅谈2024年诺贝尔化学奖——通过计算模拟和人工智能破译蛋白质结构的奥秘
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作者 王冯璋 刘源 王初 《大学化学》 2025年第1期75-81,共7页
蛋白质是生命活动的主要承担者和执行者,蛋白质的三维结构与其生物学功能息息相关。2024年诺贝尔化学奖的一半奖项授予了DeepMind公司的DemisHassabis博士和JohnJumper博士,以表彰他们在蛋白质结构预测领域的突破性贡献;另一半奖项则授... 蛋白质是生命活动的主要承担者和执行者,蛋白质的三维结构与其生物学功能息息相关。2024年诺贝尔化学奖的一半奖项授予了DeepMind公司的DemisHassabis博士和JohnJumper博士,以表彰他们在蛋白质结构预测领域的突破性贡献;另一半奖项则授予了华盛顿大学的David Baker教授,以表彰他在蛋白质计算设计领域的系统性研究。本文简要回顾了蛋白质结构预测与设计这两个互逆问题研究历程的重点事件,并对它们的前沿应用进行了展望。 展开更多
关键词 诺贝尔化学奖 蛋白质折叠 蛋白质结构预测 蛋白质计算设计 ROSETTA AlphaFold
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融合人工智能和自动化的蛋白质设计表征实验教学实践
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作者 姜雨佳 于洋 《实验技术与管理》 北大核心 2025年第3期190-197,共8页
在生物化工研究向智能化、自动化转型背景下,为生物化工专业方向一年级研究生开发了名为“蛋白质计算设计与表征”的实验课程。该课程基于人工智能方法的蛋白质计算设计与无细胞蛋白质合成及使用自动液体工作站等先进仪器进行高通量筛... 在生物化工研究向智能化、自动化转型背景下,为生物化工专业方向一年级研究生开发了名为“蛋白质计算设计与表征”的实验课程。该课程基于人工智能方法的蛋白质计算设计与无细胞蛋白质合成及使用自动液体工作站等先进仪器进行高通量筛选等实验技术相结合,完成整个蛋白质工程工作流程,即从计算机设计和基因合成到蛋白质表达、纯化和功能表征。通过融合蛋白质计算(“干实验”)和蛋白质表达(“湿实验”),该课程使学生在掌握基本生化操作的同时,培养跨学科高效解决问题能力。通过广泛接触自动化仪器,学生可以获得与自动化生化实验室相关的实践经验,是一种将新兴技术和跨学科方法融入生物化工研究生实践教学的有效模式。 展开更多
关键词 生物化工实验课程 蛋白质计算设计 无细胞蛋白质合成 高通量筛选
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AI首次从头设计出丝氨酸水解酶
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《生物医学工程与临床》 2025年第2期141-141,共1页
据Lauko A 2025年2月13日(Science,2025 Feb 13:eadu2454.doi:10.1126/science.adu2454.)报道,美国华盛顿大学研究人员利用人工智能(AI)从头设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶,这是首次从头设计一种新的酶,其能够加快一个4步化学反... 据Lauko A 2025年2月13日(Science,2025 Feb 13:eadu2454.doi:10.1126/science.adu2454.)报道,美国华盛顿大学研究人员利用人工智能(AI)从头设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶,这是首次从头设计一种新的酶,其能够加快一个4步化学反应,该反应对于许多生物和工业过程至关重要,其中包括塑料降解和回收。酶是高效的生物催化剂,能够在温和的水相条件下显著加速化学反应速率。设计能够催化任意化学反应的酶具有广泛的应用前景,因此酶设计一直是计算蛋白质设计领域的一个长期目标。然而,设计具有复杂活性位点的酶,尤其是能够介导多步反应的酶,仍然是一个巨大的挑战。 展开更多
关键词 AI 从头设计 复杂活性位点 设计 计算蛋白质设计
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细胞色素P450BM3蛋白质瞬时界面的计算设计研究
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作者 杨继 朱玉山 《计算机与应用化学》 CAS CSCD 北大核心 2011年第4期385-389,共5页
瞬时蛋白,蛋白作用在细胞内有着重要的生理作用,所形成的界面为瞬时蛋白,蛋白界面。作为电子传递功能相关瞬时界面的代表,细胞色素P450被广泛的研究。本文选取具有高效电子传递效率的P450BM3蛋白作为研究素材,在其HEME域上选择了9个设... 瞬时蛋白,蛋白作用在细胞内有着重要的生理作用,所形成的界面为瞬时蛋白,蛋白界面。作为电子传递功能相关瞬时界面的代表,细胞色素P450被广泛的研究。本文选取具有高效电子传递效率的P450BM3蛋白作为研究素材,在其HEME域上选择了9个设计位点。通过在能量函数中引入特异性能量函数项,取得了较好的设计结果,有6个位点的残基类型与天然蛋白的残基类型一致。另外,本文还探讨了计算模型中加入水分子的重要性,说明了水分子在提供范德华能和氢键能方面的作用。 展开更多
关键词 计算蛋白质设计 瞬时界面 能量函数 P450BM3
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合成生物学中蛋白质计算预测设计的应用与发展 被引量:1
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作者 孙瑨原 崔颖璐 吴边 《生命科学》 CSCD 北大核心 2021年第12期1436-1444,共9页
合成生物学以"工程化"为核心指导思想,自下而上开发生物技术来解决人类社会面临的重大挑战。蛋白质作为生命活动的直接执行者和合成生物学中关键的底层元件,对其定量认识和工程改造的能力直接影响合成生物学的上层建筑。通过... 合成生物学以"工程化"为核心指导思想,自下而上开发生物技术来解决人类社会面临的重大挑战。蛋白质作为生命活动的直接执行者和合成生物学中关键的底层元件,对其定量认识和工程改造的能力直接影响合成生物学的上层建筑。通过蛋白质计算设计技术可实现功能空间跳跃,为合成生物学提供全新元件,使序列-结构-功能的研究从"格物致知"转化为"建物致知"的新范式。该文介绍了在蛋白质序列-结构-功能的预测和设计中采用的前沿技术和应用进展,讨论了蛋白质计算设计面临的科学挑战,并提出了应对挑战应优先发展的研究方向。 展开更多
关键词 合成生物学 元件工程 蛋白质计算预测 蛋白质计算设计
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基于多重计算设计策略提高奇异变形杆菌脂肪酶的热稳定性 被引量:4
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作者 张碧飞 吕成 +1 位作者 张萌 许菲 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期1537-1553,共17页
来自奇异变形杆菌的脂肪酶(Proteus mirabilis lipase,PML)具有较好的有机溶剂耐受性,在生产生物柴油等领域有广泛的应用潜力。然而,其热稳定性仍有待提高以更好地适应工业生产。近年来,基于计算机辅助的多种计算设计策略的发展为酶的... 来自奇异变形杆菌的脂肪酶(Proteus mirabilis lipase,PML)具有较好的有机溶剂耐受性,在生产生物柴油等领域有广泛的应用潜力。然而,其热稳定性仍有待提高以更好地适应工业生产。近年来,基于计算机辅助的多种计算设计策略的发展为酶的热稳定性改造提供了更多的思路。文中首先选择了3种基于互补算法的软件ABACUS、PROSS以及FoldX为正筛对PML进行计算设计,选择其两两交集,利用PSSM序列保守性分析和GREMLIN共进化分析两种负筛进一步缩小突变文库,得到18个单点突变设计。经实验验证,有7个T_(m)提高的突变体,其中K208G和G206D的ΔT_(m)最高,分别为3.75℃和3.21℃。选择其中5个酶活高于野生型的突变体利用贪婪累积策略进行组合,最终五点组合突变体M10的T_(m)提高了10.63℃,相对酶活为野生型的140%。组合过程中K208G和G206D展现出了一定的上位性,为M10热稳定性的提高作出了主要贡献。分子动力学模拟表明在突变位点及附近区域有新的作用力产生,G206D/K208G附近作用力的重排可能稳定了对PML稳定性有关键作用的Ca2+结合位点。本研究为天然酶的热稳定性改造提供了高效且兼顾用户友好性的计算设计方案,并为PML的改造及其工业应用的拓展奠定了基础。 展开更多
关键词 奇异变形杆菌 脂肪酶 热稳定性 蛋白质计算设计 分子动力学模拟
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基于柔性区域的计算设计改造玉米赤霉烯酮水解酶热稳定性 被引量:7
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作者 陈权 吕成 许菲 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第12期4415-4429,共15页
来源于粉红螺旋聚孢霉Clonostachys rosea的玉米赤霉烯酮水解酶(ZHD101)可以有效降解谷物农副产品和饲料中的霉菌毒素玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEN),但是,该酶的热稳定性较低,限制了其在工业中的应用。由于水解ZEN的反应没有吸光值的变... 来源于粉红螺旋聚孢霉Clonostachys rosea的玉米赤霉烯酮水解酶(ZHD101)可以有效降解谷物农副产品和饲料中的霉菌毒素玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEN),但是,该酶的热稳定性较低,限制了其在工业中的应用。由于水解ZEN的反应没有吸光值的变化,不适合高通量筛选。本文以ZHD101为模式酶,进行计算虚拟突变并结合实验验证。通过比对不同温度下的分子动力学模拟轨迹,选取32个柔性位点;再通过位置特异性评分和酶构象自由能计算,从32个柔性位点上的608个虚拟饱和突变体中筛选出12个突变体。经实验验证,其中3个突变体N156F、S194T和T259F的热熔融温度有一定程度的提升(ΔT_(m)>4℃),且酶活性与野生型类似甚至更高(相对酶活性为95.8%、131.6%和169.0%)。分子动力学模拟分析显示,导致3个突变体热稳定性提高的可能作用机理分别为NH-π作用力、盐桥重排和分子表面空穴填充。将3个突变体进行迭代组合突变,N156F/S194T表现出最高的热稳定性(ΔT_(m)=6.7℃)。这项工作表明基于柔性区域的虚拟饱和突变在酶稳定性改造上的可行性,探索计算虚拟改造结合实验验证的酶改造策略。 展开更多
关键词 玉米赤霉烯酮水解酶 柔性区域 蛋白质计算设计 分子动力学模拟 虚拟饱和突变
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基于多重计算设计策略提高枯草芽孢杆菌脂肪酶的热稳定性 被引量:3
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作者 向玉 张萌 许菲 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第8期1556-1567,共12页
提高酶的热稳定性是生物催化领域的热点和难点,计算机辅助的理性设计相比于传统的定向进化更加高效,在酶工程领域中的应用越来越广泛和深入。文中以枯草芽孢杆菌脂肪酶A为模式蛋白,首先,利用Rosetta-VIP计算设计对酶的结构空腔进行分析... 提高酶的热稳定性是生物催化领域的热点和难点,计算机辅助的理性设计相比于传统的定向进化更加高效,在酶工程领域中的应用越来越广泛和深入。文中以枯草芽孢杆菌脂肪酶A为模式蛋白,首先,利用Rosetta-VIP计算设计对酶的结构空腔进行分析,选择了16个有利于结构空腔填充(ΔΔE<0)的单点突变,并以突变位点的溶剂可及表面积和进化保守性为二次筛选依据,测定了其热稳定性与酶活性。有6个单点突变体(F17A、V74I、L114P、I135V、M137A、I157L)的热稳定性得到了提高,其中Tm值最大提高3.18℃。结果表明,单点突变体满足ΔΔE越低、蛋白溶剂可及表面积减少且符合序列保守性,则得到保留原有酶活力的正向突变的可能性越大。此外,将热稳定性提高的6个单点突变进行迭代组合突变,两点组合突变体的Tm最大提高4.04℃,三点组合突变体的Tm最大提高5.13℃,四点组合突变体的Tm提高了7.30℃,六点组合突变体的Tm提高了7.43℃。因此,基于酶的分子结构的空腔分析、溶剂可及表面积及氨基酸序列保守性计算的多重虚拟筛选方法,可有效提高酶的热稳定性。 展开更多
关键词 热稳定性 枯草芽孢杆菌脂肪酶A 蛋白质计算设计
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