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药理学教学中实施新药研发与案例教学的探索 被引量：4
1
作者 杨扬 侯丽娜 +11 位作者 虞志华 祁红 沈瑛 江淦 赵兰雪 宋明柯 高小玲 方超 王昊 李娟 朱亮 邱瑜 《基础医学教育》 2024年第6期459-463,共5页
药理学是医学专业学生的重要核心基础课程,其学科内容具有繁杂抽象、知识点众多等特点。上海交通大学药理学团队开设了新药研发与案例选修课作为药理学课程的衍生课程。文章总结了该课程的实施情况、教学方法及学生满意度调查结果,探讨... 药理学是医学专业学生的重要核心基础课程,其学科内容具有繁杂抽象、知识点众多等特点。上海交通大学药理学团队开设了新药研发与案例选修课作为药理学课程的衍生课程。文章总结了该课程的实施情况、教学方法及学生满意度调查结果,探讨了教学内容和方法的创新对于提高学生兴趣、自学能力和临床思维能力的重要性。该选修课将案例教学与研究型教学有机结合,在临床医学教育中更具优势,以期为医学教育改革提供实践经验与思路。 展开更多
关键词 药理学 新药研发 教学方法 案例教学法 研究型教学 教学改革
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OBE导向生物医学科学文献导读课程的实施
2
作者 杨扬 侯丽娜 +5 位作者 武宇洁 苏懿 倪雯雯 朱浩栋 郭晓奎 王昊 《基础医学教育》 2025年第2期140-143,共4页
上海交通大学医学院生物医学科学文献导读课程以OBE目标导向教育理念为指导,结合线上线下混合式教学模式,专为生物医学科学专业学生量身设计。课程通过卓越医学科学家导读的前沿医学科学文献,配合英文评述撰写及翻转课堂任务,帮助学生... 上海交通大学医学院生物医学科学文献导读课程以OBE目标导向教育理念为指导,结合线上线下混合式教学模式,专为生物医学科学专业学生量身设计。课程通过卓越医学科学家导读的前沿医学科学文献,配合英文评述撰写及翻转课堂任务,帮助学生逐步提升科学思维、科学论文阅读与写作、科研汇报等多方面能力,以契合国家拔尖生物医学科学人才的培养需求。文章系统阐述了该课程的教学方法、实施情况及学生反馈,以期为高校拔尖人才培养提供实践参考。 展开更多
关键词 生物医学科学 OBE理念 文献导读 混合式教学 教学方法
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以器官系统为主线的临床医学本科教学体系下药理学整合课程的设计与实践 被引量：7
3
作者 徐光旎 荣征星 +4 位作者 崔永耀 陈红 陈红专 李娟 朱亮 《中国高等医学教育》 2018年第4期22-23,共2页
药理学是联系基础医学与临床医学的桥梁学科。在以器官系统为主线的教学体系下,药理学总论被纳入基础医学整合课程中,各论被纳入器官系统整合课程中。文章分析药理学课程的国内外现况,课程安排及师资,存在的问题和可采取的措施,以期对... 药理学是联系基础医学与临床医学的桥梁学科。在以器官系统为主线的教学体系下,药理学总论被纳入基础医学整合课程中,各论被纳入器官系统整合课程中。文章分析药理学课程的国内外现况,课程安排及师资,存在的问题和可采取的措施,以期对改进相关临床本科教学提供参考。 展开更多
关键词 器官系统 医学教育 药理学
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药理学线上教学实践总结及对线上线下混合式教学改革的思考 被引量：32
4
作者 杨扬 荣征星 +8 位作者 侯丽娜 沈瑛 祁红 肖泽宇 李娟 高小玲 王昊 朱亮 邱瑜 《医学教育研究与实践》 2021年第2期261-263,278,共4页
药理学是医学生必修的基础医学课程,其具有内容繁杂抽象、知识点众多等特点。2020年初新型冠状病毒肺炎疫情的突然爆发和随之而来高校线上课程的全面开展,给药理学教学带来了全新的挑战和更高的要求。本文对2020年度春季学期进行的药理... 药理学是医学生必修的基础医学课程,其具有内容繁杂抽象、知识点众多等特点。2020年初新型冠状病毒肺炎疫情的突然爆发和随之而来高校线上课程的全面开展,给药理学教学带来了全新的挑战和更高的要求。本文对2020年度春季学期进行的药理学线上教学实践进行了调查和总结,并对线上教学所面临的一些问题进行了逐一分析,对今后线上线下混合式教学改革提出一些思考和方案,以期为我国医学教学改革提供启示,从而加快推进医学教育创新发展,以更好地应对社会发展对我国医学教育所提出的更高要求。 展开更多
关键词 药理学 线上教学 线上线下混合式教学 教学改革
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基于网络药理学及实验验证研究地黄饮子防治阿尔茨海默病作用机制
5
作者 王金龙 王艺蓉 +5 位作者 李景全 闫黎 王昊 刘晴 张永芳 董杨 《新中医》 CAS 2023年第19期8-15,共8页
目的:采用网络药理学结合实验验证,探讨地黄饮子防治阿尔茨海默病(AD)的作用机制。方法:利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、HERB数据库获取地黄饮子化学成分,基于药代动力学信息与文献检索筛选符合条件的有效成分,综合TCMSP、... 目的:采用网络药理学结合实验验证,探讨地黄饮子防治阿尔茨海默病(AD)的作用机制。方法:利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、HERB数据库获取地黄饮子化学成分,基于药代动力学信息与文献检索筛选符合条件的有效成分,综合TCMSP、SwissTargetPrediction、STITCH数据库获取对应靶点。利用Therapeutic Target Database、GeneCards、DisGeNET数据库收集AD靶点。利用Cytoscape 3.7.1软件构建“中药-成分-靶点”网络。利用Metascape在线工具对靶点进行GO和KEGG通路富集分析。利用东莨菪碱构建AD小鼠模型,采用Y迷宫、新物体识别、Morris水迷宫评价小鼠学习记忆能力,酶联免疫吸附法(ELISA)检测海马组织乙酰胆碱酯酶(AChE)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)的水平,Western Blot检测海马组织核因子κB (NF-κB)和磷酸化核因子κB (p-NF-κB)蛋白表达。结果:通过中心网络拓扑分析筛选出地黄饮子中61个关键有效成分,作用于AD的关键靶点106个。GO富集分析发现关键靶点参与肽结合(淀粉样蛋白)、胆碱能结合、神经递质受体的活动,炎症反应的调节、行为活动调控等。KEGG通路富集分析发现AChE、CHRNA7、RELA、TNF等关键靶点富集于胆碱能突触、NF-κB信号通路。体内实验表明地黄饮子预处理能够改善AD模型小鼠的认知功能障碍;抑制小鼠AChE、IL-6、TNF-α水平;抑制p-NF-κB蛋白表达。结论:地黄饮子可能通过抑制小鼠海马AChE的水平,减轻胆碱能损伤,抑制由NF-κB介导的神经炎症,恢复“胆碱能抗炎途径”,改善小鼠认知功能障碍,起到防治AD的作用。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 网络药理学 实验验证 地黄饮子 胆碱能 神经炎症
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二甲双胍通过抑制NF-κB信号通路克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药
6
作者 李羚 黄欣 +2 位作者 李妍 胡梦笛 徐璐 《药学研究》 CAS 2024年第10期943-947,共5页
目的探讨二甲双胍克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药的作用及其机制。方法采用CCK-8和集落形成实验检测细胞增殖;采用流式细胞术检测细胞凋亡;采用Western blotting检测cleaved-PARP和核转录因子κB(NF-κB)p65的蛋白表达。免疫荧光分析用... 目的探讨二甲双胍克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药的作用及其机制。方法采用CCK-8和集落形成实验检测细胞增殖;采用流式细胞术检测细胞凋亡;采用Western blotting检测cleaved-PARP和核转录因子κB(NF-κB)p65的蛋白表达。免疫荧光分析用于检测NF-κB p65的核转位。结果我们发现二甲双胍能抑制乳腺癌细胞和他莫昔芬获得性耐药细胞的增殖并促进其凋亡。二甲双胍能够延缓乳腺癌细胞对他莫昔芬产生获得性耐药。此外,二甲双胍抑制了NF-κB信号通路。结论二甲双胍通过抑制NF-κB信号通路克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药,我们的研究为寻找克服他莫昔芬获得性耐药的治疗提供了潜在候选药物。 展开更多
关键词 二甲双胍 乳腺癌 获得性耐药 他莫昔芬 核转录因子ΚB
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炎症部位定植水凝胶益生菌治疗炎性肠病的效果观察
7
作者 徐唯 李蒙 +2 位作者 王昊泽 崔凯 肖泽宇 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期883-890,共8页
目的·构建负载在富含负电羟基的高聚物聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)/海藻酸盐(alginate,ALG)水凝胶(PVA-ALG)上的益生菌(Escherichia coli Nissle1917,EcN)体系(EcN@PVA-ALG),探究其在结肠炎症部位定植性及其对葡聚糖硫酸钠盐(... 目的·构建负载在富含负电羟基的高聚物聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)/海藻酸盐(alginate,ALG)水凝胶(PVA-ALG)上的益生菌(Escherichia coli Nissle1917,EcN)体系(EcN@PVA-ALG),探究其在结肠炎症部位定植性及其对葡聚糖硫酸钠盐(dextran sulfate sodium salt,DSS)诱导的炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的治疗效果。方法·将EcN悬液加入PVA-ALG水凝胶中,过筛离心后得到EcN@PVA-ALG水凝胶益生菌复合物,使用流变仪验证PVAALG水凝胶的合成。利用电位仪检测EcN@PVA-ALG的表面电荷,荧光显微镜观察PVA-ALG上的EcN负载情况。通过酶标仪检测EcN@PVA-ALG在600 nm处的吸光度;同时,取EcN@PVA-ALG复合物悬液进行细菌平板计数,检测EcN@PVA-ALG内EcN的生长活力。采用CCK-8法评估EcN@PVA-ALG对HEK293细胞增殖的抑制作用。利用活体成像系统(IVIS)分析PVA-ALG对炎症结肠的富集作用,观察其炎症靶向性能;将EcN负载在PVA-ALG上,再用IVIS观察EcN@PVA-ALG对炎症结肠的富集,观察其在炎症部位的定植能力。建立DSS诱导的IBD小鼠模型,EcN@PVA-ALG组(n=5)每天灌肠给予1×10^(8)CFU的EcN@PVA-ALG,连续5 d;另设PVA-ALG组、EcN组、PBS组和健康对照组,每组5只。治疗期间,每天记录小鼠的体质量。治疗结束后处死小鼠,取其结肠组织,测量结肠长度;进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分;检测炎症细胞因子的水平,包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β);通过苏木精-伊红染色(H-E染色)进行结肠组织的病理评估。结果·PVA-ALG和EcN@PVA-ALG均带负电。EcN成功负载于PVA-ALG,并且PVA-ALG不影响EcN的生长活力;同时,PVA-ALG对正常细胞也具有良好的安全性。与健康对照组相比,PVA-ALG对炎症结肠组织具有超过2倍的富集效果。体内外实验发现,负载EcN的EcN@PVA-ALG复合物对炎症组织的富集效果比未加任何修饰的EcN高8倍。EcN@PVA-ALG治疗后,小鼠体质量迅速恢复,DAI的上升被显著抑制,结肠长度与健康小鼠相近,促炎细胞因子TNF-α、IL-6水平降低而抗炎细胞因子IL-10和TGF-β水平升高,结肠组织隐窝结构恢复。结论·相比于未加修饰的EcN,EcN@PVA-ALG促进了EcN在结肠炎症部位的定植,并使其发挥更好的治疗DSS诱导的IBD的功效。 展开更多
关键词 益生菌 水凝胶 炎性肠病 炎性定植
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基于HPLC-MS/MS法的新型双胆碱酯酶抑制剂DDDA3大鼠药代动力学研究 被引量：1
8
作者 胡梦薇 李苗苗 +10 位作者 黄婉莹 王宇 胡勇博 张瑞 侯丽娜 陈红专 张永芳 王领 谭文 徐见容 王昊 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期1233-1238,共6页
目的·研究新型多靶点胆碱酯酶抑制剂氨基甲酰酯-查尔酮衍生物DDDA3的药代动力学特征,为DDDA3的体内抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)活性评价及制剂开发提供实验依据。方法·建立并验证了一种高效液相色谱-串联质谱... 目的·研究新型多靶点胆碱酯酶抑制剂氨基甲酰酯-查尔酮衍生物DDDA3的药代动力学特征,为DDDA3的体内抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)活性评价及制剂开发提供实验依据。方法·建立并验证了一种高效液相色谱-串联质谱(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)测定DDDA3的方法,并将该方法应用于大鼠体内DDDA3的药代动力学研究。采用蛋白质沉淀法制备血浆样品,通过样品浓缩降低检测限。运用Zorbax SB-Aq色谱柱(2.1 mm×100 mm,3.5μm)分离DDDA3,流动相由甲醇和水相(体积比为75:25)组成,水相中含有0.1%的甲酸和10 mmol/L的甲酸铵。采用电喷雾离子源,在正离子模式下进行多反应监测。结果·此方法定量下限为0.5 ng/mL,线性范围为0.5~500 ng/mL。DDDA3在SD大鼠体内的绝对口服生物利用度为78.4%。结论·DDDA3口服生物利用度高,口服吸收快,血药浓度维持时间长,具有较好的抗AD开发潜力,但仍需优化制剂工艺,改善水溶性。 展开更多
关键词 DDDA3 阿尔茨海默病 高效液相色谱-质谱联用 药代动力学 血浆 大鼠
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磷酸甘油酸变位酶1在肿瘤发生及发展中的作用 被引量：2
9
作者 梁倩 沈瑛 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2018年第4期463-466,共4页
磷酸甘油酸变位酶1(phosphoglycerate mutase 1,PGAM1)作为糖酵解通路的重要酶之一,在多种肿瘤组织中高表达,并且与肿瘤患者预后呈负相关。PGAM1催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate,3-PG)转化生成2-磷酸甘油酸(2-phosphog... 磷酸甘油酸变位酶1(phosphoglycerate mutase 1,PGAM1)作为糖酵解通路的重要酶之一,在多种肿瘤组织中高表达,并且与肿瘤患者预后呈负相关。PGAM1催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate,3-PG)转化生成2-磷酸甘油酸(2-phosphoglycerate,2-PG),促进葡萄糖代谢和能量生成。PGAM1通过调节3-PG与2-PG的转化平衡来影响其他代谢通路,参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态,促进肿瘤细胞增殖及转移。PGAM1作为潜在的抗肿瘤靶标,其抑制剂的研发也成为抗肿瘤药物研究热点之一。该文对PGAM1结构、调控、在肿瘤发生及发展中的作用以及PGAM1抑制剂的最新研究进展作一综述。 展开更多
关键词 有氧糖酵解 磷酸甘油酸变位酶1 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸
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脑肾素-血管紧张素系统通过脑微血管内皮细胞调控神经血管单元介导阿尔茨海默病机制研究进展
10
作者 张评奥 宋成寰 +4 位作者 施霁耘 黄婉莹 张瑞 张永芳 王昊 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2023年第10期781-791,共11页
脑血管功能异常是阿尔茨海默病(AD)重要的病理特征之一,而脑肾素-血管紧张素系统(BRAS)病理改变则是AD患者脑血管损伤的重要指标。BRAS相对独立于外周肾素-血管紧张素系统(RAS),并可通过调节神经元和胶质细胞影响神经血管单元(NVU)稳态... 脑血管功能异常是阿尔茨海默病(AD)重要的病理特征之一,而脑肾素-血管紧张素系统(BRAS)病理改变则是AD患者脑血管损伤的重要指标。BRAS相对独立于外周肾素-血管紧张素系统(RAS),并可通过调节神经元和胶质细胞影响神经血管单元(NVU)稳态。脑微血管内皮细胞是NVU的重要成员,由其构成的血脑屏障可能是实现外周RAS与BRAS调控的重要桥梁。本文围绕AD分别介绍BRAS对神经元功能、血管内皮细胞发育及星形胶质细胞和小胶质细胞稳态的影响,从细胞的能量代谢、氧化应激和炎症反应等角度综述BRAS在NVU调节互作网络及在AD病理中的作用。综述RAS药物的临床研究和RAS在AD中的研究进展,以期阐明BRAS对NVU的调控机制及其对AD病理的贡献,为AD的预防和治疗提供新思路。 展开更多
关键词 肾素-血管紧张素系统 神经血管单元 阿尔茨海默病 脑微血管内皮细胞
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α-倒捻子素对肌萎缩侧索硬化的作用及其机制
11
作者 王大元 徐见容 +5 位作者 江淦 宋清香 陈钧 宋华华 谷晓 高小玲 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1265-1274,共10页
目的·探究α-倒捻子素(α-mangostin,AM)对超氧化物歧化酶1 (superoxide dismutase 1,SOD1)突变型肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的干预作用及可能的机制。方法·通过试剂盒检测小胶质细胞ATP水平变化,探... 目的·探究α-倒捻子素(α-mangostin,AM)对超氧化物歧化酶1 (superoxide dismutase 1,SOD1)突变型肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的干预作用及可能的机制。方法·通过试剂盒检测小胶质细胞ATP水平变化,探究AM对SOD1聚集体处理的小胶质细胞(SOD1-ALS小胶质细胞模型)能量平衡的调控作用。通过Western blotting检测AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)及其代谢调节通路中关键分子肝脏激酶B1和PPARγ协同激活因子-1α的激活水平,探究AM对疾病状态小胶质细胞AMPK通路的调控作用。通过化合物C抑制AMPK激活后检测ATP变化,探究AMPK在AM调控疾病状态小胶质细胞能量平衡中的作用。抑制AMPK激活的同时通过ELISA检测SOD1-ALS小胶质细胞对SOD1的摄取率和降解率,探究AMPK介导的能量调控在AM调节SOD1-ALS小胶质细胞清除SOD1中的作用。通过Western blotting和免疫荧光检测探究AM对疾病状态小胶质细胞自噬的作用及自噬在AM调节小胶质细胞降解SOD1中的作用。通过制备纳米颗粒包载的AM (NPAM)实现AM的体内给药。通过尾静脉注射的方式对SOD1^(*)G93A ALS模型小鼠连续给予NPAM 30 d,1次/d。通过免疫组织化学染色检测NPAM给药后ALS小鼠腰段脊髓SOD1蛋白的聚集情况,通过尼氏染色和NeuN免疫组织化学染色检测神经元的损伤和丢失程度,通过转棒实验和后肢握紧实验评价ALS小鼠的运动能力,通过记录体质量和生存期评价ALS小鼠的疾病进程。结果·AM恢复了疾病状态小胶质细胞的ATP水平,增强了其对SOD1聚集体的摄取和通过自噬的降解;抑制AMPK通路后,AM的这些作用消失。NPAM减少了SOD1^(*)G93A ALS模型小鼠腰段脊髓SOD1聚集体,减少了腰段脊髓神经元的损伤和丢失,还缓解了ALS小鼠的运动损伤和体质量丢失。结论·AM通过AMPK介导的能量平衡恢复作用增强了SOD1-ALS小胶质细胞模型对SOD1聚集体的清除,并显著改善了ALS模型小鼠的神经病理变化及疾病症状。 展开更多
关键词 肌萎缩侧索硬化 α-倒捻子素 小胶质细胞 超氧化物歧化酶1 能量平衡 AMP活化蛋白激酶
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形成性评价在循环系统教学中的应用与反思 被引量：5
12
作者 张文慧 郑艳倩 陈红 《中国高等医学教育》 2018年第4期24-25,共2页
目的:在循环系统整合教学中探讨形成性评价对教学效果的影响。方法:临床医学专业八年制学生被分为两组,2014级为终结性评价对照组,2015级为形成性评价实验组,以期末考试进行效果评估。结果:实验组期末考试成绩明显优于对照组。结论:与... 目的:在循环系统整合教学中探讨形成性评价对教学效果的影响。方法:临床医学专业八年制学生被分为两组,2014级为终结性评价对照组,2015级为形成性评价实验组,以期末考试进行效果评估。结果:实验组期末考试成绩明显优于对照组。结论:与传统的终结性评价相比,形成性评价更有助于提高教学效果,提升学生自主学习能力。 展开更多
关键词 循环系统教学 形成性评价 终结性评价
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M1胆碱受体通过AMPA受体GluA1亚基改善β-淀粉样肽导致的学习记忆功能障碍
13
作者 赵兰雪 陈牧文 +4 位作者 钱悦 杨前昊 葛艳慧 陈红专 邱瑜 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期447-448,共2页
目的碱型乙酰胆碱受体(M受体)亚型M1受体在脑内的分布量最大,并且在大脑皮质和海马中大量表达,发挥着重要的促进学习和记忆的功能。M1受体是治疗以胆碱神经元丢失、淀粉样斑块沉积等为病理特征的神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的潜在... 目的碱型乙酰胆碱受体(M受体)亚型M1受体在脑内的分布量最大,并且在大脑皮质和海马中大量表达,发挥着重要的促进学习和记忆的功能。M1受体是治疗以胆碱神经元丢失、淀粉样斑块沉积等为病理特征的神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的潜在治疗靶标。我们前期研究发现,选择性激活M1受体可促进AMPA受体GluA1亚基向神经元表面和突触后膜运输,并且在激动M1受体促进学习记忆中起着重要作用。本研究进一步探讨AMPA受体GluA1亚基在M1受体改善β-淀粉样肽(Aβ)所致学习记忆障碍中的作用。方法选用野生型和AMPA受体GluA1亚基Ser845位点突变小鼠(S845A小鼠),以3次脑室内注射Aβ纤丝以破坏学习记忆功能,通过Morris水迷宫实验研究给予M1受体选择性激动剂77-LH-28-1对野生小鼠和突变小鼠的学习记忆的改善作用。实验结束后收集海马组织进行Western蛋白印迹法和免疫荧光检测,研究77-LH-28-1对海马组织内GluA1亚基表达及其向突触转运的影响。结果 Morris水迷宫实验表明,S845A小鼠的空间学习记忆能力与野生型小鼠相同,表明S845A小鼠学习记忆功能未受损。给予3次脑室内Aβ纤丝注射使野生型和S845A小鼠的空间记忆能力受损,给予M1受体选择性激动剂77-LH-28-1可明显缩短野生型小鼠寻找平台的潜伏期和游泳路程,但对S845A小鼠无明显作用。Morris水迷宫训练期24 h后进行目标象限探索实验,结果表明,77-LH-28-1可使注射Aβ纤丝的野生型小鼠在目标象限的时间和路程百分百显著提高,与正常野生小鼠无区别,而这些作用在注射Aβ纤丝的S845A小鼠都缺失。并且各组小鼠的游泳速度不存在显著性差异,说明M1受体激动通过GluA1亚基显著改善了Aβ所致的空间学习和记忆障碍。Western蛋白印迹法检测表明,77-LH-28-1提高野生型小鼠海马内GluA1亚基的表达及其Ser845位点的磷酸化。免疫荧光检测表明,77-LH-28-1提高野生型小鼠海马内GluA1亚基与突触后蛋白PSD95的共定位,而这些作用在S845A小鼠中缺失。结论选择性激动M1受体显著改善Aβ所致的学习记忆障碍,该作用与其调控对AMPA受体GluA1亚基的调控有关。激动M1受体可使GluA1亚基Ser845位点的磷酸化程度增加,并由此增加GluA1的表达和向突触后的转运。Ser845位点突变可阻断M1受体对GluA1亚基的调控作用从而不能改善Aβ所致的学习记忆障碍。本研究揭示了M1受体改善学习记忆的分子机制。 展开更多
关键词 M1胆碱受体 AMPA受体 GluA1亚基 Β-淀粉样肽 阿尔茨海默病 学习记忆
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瞬时受体电位香草素1型对高脂饮食诱导的小胶质细胞代谢的调控
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作者 沙旭栋 王晨飞 +1 位作者 鲁佳 虞志华 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2023年第12期1493-1506,共14页
目的·利用转录组以及脂质组分析技术研究瞬时受体电位香草素1型(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)通道的激活对高脂饮食诱导的小胶质细胞代谢的调控作用。方法·以8周龄C57BL/6J小鼠(WT)和Trpv1−/−(KO)... 目的·利用转录组以及脂质组分析技术研究瞬时受体电位香草素1型(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)通道的激活对高脂饮食诱导的小胶质细胞代谢的调控作用。方法·以8周龄C57BL/6J小鼠(WT)和Trpv1−/−(KO)小鼠为实验动物,高脂饲料(high-fat diet,HFD)分别喂养3d、7d、8周诱导造模(WT和KO组,n=3;WT-HFD和KO-HFD组,n=4)。通过免疫荧光试验测量WT-HFD和KO-HFD组小鼠大脑中TRPV1通道的表达以及细胞定位。通过RNA测序和液相色谱-质谱法确定WT-HFD和KO-HFD组小鼠的大脑表型。结果·与WT组小鼠相比,WT-HFD组小鼠体内小胶质细胞Trpv1 mRNA的表达水平显著增加。与WT-HFD组小鼠相比,KO-HFD组小鼠的脑脂质代谢、线粒体功能、葡萄糖转移以及糖酵解相关基因的表达水平下调。脂质组分析显示,虽然KO-HFD组小鼠的脑组织中脂质积累,但是Trpv1基因敲除减弱了HFD诱导的小胶质细胞活化,此外,TRPV1激动剂辣椒素在体外减弱棕榈酸诱导的线粒体膜电位去极化。结论·TRPV1通过线粒体驱动的燃料可用性机制调节小胶质细胞的脂质和葡萄糖代谢。 展开更多
关键词 瞬时受体电位香草素1型 小胶质细胞 代谢 脂质 线粒体
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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂双配基-（-）-美普他酚改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆功能的机制
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作者 史玉欢 黄婉莹 +4 位作者 侯丽娜 张瑞 张永芳 陈红专 王昊 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期448-448,共1页
目的阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见的类型。目前针对该病已上市的药物多为胆碱酯酶抑制剂,但只能改善AD的认知功能障碍,不能有效干预AD的疾病进程。双配基-(-)-美普他酚[Bis(9)-(... 目的阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见的类型。目前针对该病已上市的药物多为胆碱酯酶抑制剂,但只能改善AD的认知功能障碍,不能有效干预AD的疾病进程。双配基-(-)-美普他酚[Bis(9)-(-)-meptazinol,B9M]是依据多靶点导向配体策略设计研发的新型胆碱酯酶抑制剂,可同时作用于乙酰胆碱酯酶(ACh E)的催化位点和外周阴离子位点,能够有效抑制ACh E活性及由其诱导产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集。本研究主要探讨B9M对AD转基因模型小鼠学习记忆功能的影响,进而分析其潜在的病理机制。方法选用8月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型,以3个剂量B9M(每天0.2,0.6和2μg·kg-1)皮下注射4周,通过筑巢、新物体识别和Morris水迷宫实验,研究B9M对AD模型小鼠认知功能障碍的改善作用。实验结束后将小鼠处死,收集脑组织样本进行免疫组化和ELISA等实验,研究B9M对AD小鼠脑内ACh E活性、Aβ含量和胶质细胞活化的影响,探讨B9M对AD模型小鼠的疾病修饰作用。结果8月龄APP/PS1转基因小鼠筑巢能力明显下降。B9M经皮下给药4周后,B9M给药组的筑巢评分明显高于未给药APP/PS1模型组,提示B9M能够明显提高小鼠的筑巢能力。APP/PS1转基因小鼠新旧物体识别指数为44.09%,接近50%,提示其对新旧物体无识别能力。而B9M连续给药4周可显著提高APP/PS1小鼠的新物体识别指数,进一步表明B9M能够改善AD模型小鼠的识别记忆能力。水迷宫实验结果表明,B9M给药可明显缩短APP/PS1小鼠寻找平台的潜伏期。与模型组相比,B9M给药组(0.6和2μg·kg-1)及阳性药物多奈哌齐组小鼠在目标象限穿越平台时间和距离百分比均存在显著性差异。各组小鼠的游泳速度不存在显著性差异,提示B9M能显著提高小鼠的空间学习和记忆能力。探讨B9M作用机制发现,B9M可通过抑制皮质和海马区ACh E活性降低乙酰胆碱(ACh)水解,提高突触间隙ACh含量。B9M可显著降低APP/PS1转基因小鼠脑内可溶和不可溶性Aβ40和Aβ42含量,显著抑制脑组织中胶质细胞的集聚,减少胶质细胞的增生。B9M 2.0μg·kg-1减少Aβ斑块、抑制胶质细胞活化的效果最为显著,给药剂量是阳性对照药物多奈哌齐的千分之一。结论 B9M皮下连续给药4周可有效提高8月龄APP/PS1转基因小鼠的筑巢和新物体识别能力,改善空间学习和记忆障碍。B9M通过抑制APP/PS1小鼠脑内ACh E活性改善其学习记忆功能,通过减少脑内Aβ斑块、降低Aβ40和Aβ42含量、抑制胶质细胞激活逆转AD相关病理进程,提示B9M具有症状改善和疾病修饰双重作用,是极有潜力的抗AD新药。 展开更多
关键词 B9M 胆碱酯酶抑制剂 阿尔茨海默病 APP/PS1小鼠
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Cu2+抑制小胶质细胞内自噬-溶酶体途径介导的Aβ寡聚体清除
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作者 李娟 谭小芳 +1 位作者 管惠峰 杨扬 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期440-440,共1页
目的探讨Cu2+对小胶质细胞(MG)内自噬-溶酶体途径介导的Aβ寡聚体(Aβo)清除功能的调控作用及其机制。方法应用ELISA检测MG对Aβo的摄取和细胞内降解;应用Western蛋白印迹法及免疫荧光技术检测Cu2+刺激下MG内自噬相关蛋白及溶酶体相关... 目的探讨Cu2+对小胶质细胞(MG)内自噬-溶酶体途径介导的Aβ寡聚体(Aβo)清除功能的调控作用及其机制。方法应用ELISA检测MG对Aβo的摄取和细胞内降解;应用Western蛋白印迹法及免疫荧光技术检测Cu2+刺激下MG内自噬相关蛋白及溶酶体相关蛋白的表达变化;应用单荧光和双荧光质粒转染实验检测自噬体和自噬流变化;应用Lyso Tracker red荧光探针检测溶酶体体积改变。结果 (1) Cu2+处理BV-2细胞后可导致Aβo清除(包括摄取和细胞内降解)障碍。(2)并引起自噬标志性蛋白LC3-Ⅱ和自噬底物P62蛋白水平升高;GFP-LC3转染结果显示,Cu2+刺激后自噬体数量增加。(3)溶酶体酸化抑制剂bafilomycin A1处理后,LC3-Ⅱ蛋白水平较赋形剂处理组明显升高,但bafilomycin A1+Cu2+刺激未导致LC3-Ⅱ蛋白水平的进一步升高;自噬体形成抑制剂3-MA预处理后,Cu2+仍可以增强LC3-II水平;提示Cu2+可能是通过抑制溶酶体降解过程导致LC3-Ⅱ蛋白水平升高,即抑制自噬降解过程。(4) RFP-GFP-LC3质粒转染结果显示,Cu2+可导致自噬流障碍。(5) Cu2+可导致溶酶体LAMP1和总Cat B(包括pro Cat B和mature Cat B)表达下降,并降低溶酶体体积。(6) Cu2+处理后,转录因子TFEB蛋白水平及其溶酶体相关靶基因的表达均有下调;(7) Cu2+可增强m TOR及其底物蛋白p70S6k磷酸化水平,提示m TORC1可能参与了Cu2+调控自噬及溶酶体功能的作用;(8)应用m TORC1抑制剂PP242预处理,可显著改善Cu2+导致的LC3-Ⅱ和P62蛋白水平升高及自噬流障碍,TFEB及其靶基因表达下调,溶酶体生物合成及体积下降,以及Aβo清除障碍。结论Cu2+可能通过m TORC1-TFEB通路抑制性调控MG自噬-溶酶体途径介导的Aβo清除;m TORC1抑制剂PP242可改善Cu2+作用。 展开更多
关键词 CU2+ AΒ寡聚体 mTORC1-TFEB通路 自噬-溶酶体途径
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新型双配基AChEI美普色胺改善东莨菪碱致小鼠学习记忆功能障碍的研究
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作者 董文哲 郑伟 李娟 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2023年第1期22-27,共6页
目的探究左旋美普他酚与5-羟色胺的杂合物美普色胺[(-)-Mep-S]对东莨菪碱诱发小鼠学习记忆功能障碍的改善作用。方法应用分子对接技术分析(-)-Mep-S与hAChE之间的结合;利用体内外实验观察(-)-Mep-S对AChE活性的影响;通过Morris水迷宫行... 目的探究左旋美普他酚与5-羟色胺的杂合物美普色胺[(-)-Mep-S]对东莨菪碱诱发小鼠学习记忆功能障碍的改善作用。方法应用分子对接技术分析(-)-Mep-S与hAChE之间的结合;利用体内外实验观察(-)-Mep-S对AChE活性的影响;通过Morris水迷宫行为学实验分析小鼠学习记忆能力;应用旷场试验检测(-)-Mep-S对小鼠运动能力影响。结果分子对接分析显示,(-)-Mep-S与hAChE的催化位点和外周阴离子位点存在较强结合。(-)-Mep-S明显抑制小鼠前脑来源和人SH-SY5Y细胞来源的AChE活性,其IC50值均低于阳性对照药利斯的明。在水迷宫实验中,(-)-Mep-S(2.5 mg/kg)治疗的小鼠在第4天的上台潜伏期显著缩短(P<0.05),且在第5天的空间探索试验中,小鼠在靶象限的游泳距离百分比和时间百分比显著升高(P<0.05);而0.5 mg/kg剂量下(-)-Mep-S未能表现出明显作用;(-)-Mep-S能显著抑制东莨菪碱所致的小鼠前脑AChE活性增强(P<0.05)。另外,旷场试验提示(-)-Mep-S改善东莨菪碱所致小鼠学习记忆功能障碍的作用并不是由于运动能力的差异所造成的。结论(-)-Mep-S能有效抑制AChE活性,从而改善东莨菪碱诱发小鼠学习记忆功能障碍。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 双配基乙酰胆碱酯酶抑制剂 分子对接 学习记忆障碍
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丝氨酸生物合成途径介导肺腺癌细胞EGFR-TKIs靶向治疗适应性耐药 被引量：3
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作者 周烨 顾玮铭 +2 位作者 梁倩 罗鸣宇 沈瑛 《现代生物医学进展》 CAS 2019年第17期3218-3224,共7页
目的:研究丝氨酸生物合成途径(SSP)在肺腺癌使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗后引起的适应性耐药中发挥的作用,探究早期适应性耐药机制以寻找抗耐药靶标。方法:使用EGFR-TKIs药物短时刺激肺腺癌细胞系后,利用Wester... 目的:研究丝氨酸生物合成途径(SSP)在肺腺癌使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗后引起的适应性耐药中发挥的作用,探究早期适应性耐药机制以寻找抗耐药靶标。方法:使用EGFR-TKIs药物短时刺激肺腺癌细胞系后,利用Western blotting和qRT-PCR技术检测丝氨酸生物合成途径中关键酶的蛋白及m RNA水平变化,同时利用LC-MS检测细胞内丝氨酸生物合成途径产物及相关代谢产物变化情况。通过CCK8法检测敲低关键酶对细胞增殖的影响。体内实验进行肺腺癌细胞裸鼠皮下移植瘤注射,采用剂量爬坡法构建体内适应性耐药模型,检测肿瘤组织中关键酶表达情况。结果:1.细胞内丝氨酸生物合成途径关键酶PHGDH、PSAT1、PSPH的蛋白表达水平在不同药物作用时间和浓度下有不同程度上调,且m RNA水平也上调了20-50%左右(P<0.05);2.HCC827细胞中SSP及下游代谢通路产物如P-Serine、Serine、Glycine、AMP等均有显著性上调(P<0.01);3.敲低关键酶PSAT1及PSPH后可抑制细肺腺癌细胞HCCC827及PC9的增殖,与对照组相比最高抑制率可达60%左右(P<0.01);4.体内诱导PC9细胞适应性耐erlotinib后,肿瘤组织中的PHGDH及PSAT1表达均有明显上调。结论:丝氨酸生物合成途径介导了肺腺癌EGFR-TKIs靶向治疗的适应性耐药,其关键酶有望作为抗耐药靶标进行联合治疗,从而提高EGFR-TKIs靶向药物的早期疗效并最终克服耐药性的产生。 展开更多
关键词 丝氨酸生物合成途径 肺腺癌 EGFR-TKIS 适应性耐药
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培养医学生自主学习能力的意义和策略探讨 被引量：3
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作者 侯丽娜 张瑞 +3 位作者 徐光旎 杨扬 祁红 王昊 《中华医学教育探索杂志》 2023年第2期172-176,共5页
培养学生自主学习、独立思考和自我管理能力是当代教师的职责。本文梳理自主学习对于培养具备前沿医学知识和前瞻性学习能力的医学生的重要意义,重点从策略及评价等方面解读培养医学生自主学习能力的方法和思路,尝试为自主学习教学法在... 培养学生自主学习、独立思考和自我管理能力是当代教师的职责。本文梳理自主学习对于培养具备前沿医学知识和前瞻性学习能力的医学生的重要意义,重点从策略及评价等方面解读培养医学生自主学习能力的方法和思路,尝试为自主学习教学法在医学生培养中的应用提供启示和借鉴。 展开更多
关键词 自主学习 自主学习能力 医学生教育
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新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究
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作者 李苗苗 黄辰 +4 位作者 季培逸 赵兰雪 徐见容 唐德伟 王昊 《现代生物医学进展》 CAS 2020年第12期2207-2213,2257,共8页
目的:选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径,本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价,以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法:通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物,以该结构为基础进行结... 目的:选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径,本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价,以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法:通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物,以该结构为基础进行结构优化;利用放射配基实验对系列化合物进行活性测定;进一步评价其亲和力对各胆碱受体亚型的选择性,并利用细胞内钙离子释放实验评价其拮抗活性。结果:通过虚拟筛选得到具有新型骨架的M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1,对其进行三轮结构优化共合成20个化合物;放射配基实验表明,其中化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有亚微摩尔级亲和力(Ki=0.7μM)且具有亚型选择性(高出其他4个亚型9-35倍);钙流实验表明,化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有拮抗活性(IC50=6.1μM)。结论:通过虚拟筛选、结构优化以及药理活性评价,获得具有新骨架的M5胆碱受体选择性拮抗剂,为后续药物开发提供了新的先导结构。 展开更多
关键词 M5胆碱受体 拮抗剂 药理活性 亚型选择性 虚拟筛选
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